作者：闫伟，高连升，浙江大学医学院附属第二医院神经外科
自发性
HICH的发病机制一般认为是长期高血压导致脑内小动脉管壁发生变性、缺血、坏死、微小动脉瘤形成等病理改变，在此基础上，当血压剧烈升高时，这些小血管发生破裂出血导致脑实质内出血。尽管目前对这种严重的神经系统疾病有了较为深入的认识，但仍缺乏革命性治疗方法以显著改善患者预后。
多数ICH患者发病急性期伴有血压升高，但由于难以严格区分高血压是ICH 的原因还是应激反应，同时无法完全排除高血压之外的其他导致ICH 的原因，所以临床研究时通常选取ICH 患者作为研究对象，而非特定的HICH患者。因此，HICH的诊治建议主要源自ICH 的相关研究。
针对HICH 药物治疗的主要目的是防止血肿扩大（hematoma enlargement，HE）及血肿复发；而手术清除血肿则主要基于减少血肿及其降解产物对周围正常脑实质损害的原则。此外，抗栓药物的合并使用给HICH 的治疗带来严峻的挑战，如何平衡出血和缺血事件是治疗此类患者必须面对的问题。本文将从HICH的诊断、治疗以及合并抗栓（抗凝或抗血小板）药物使用的HICH 等方面展开，对HICH诊治进展作一述评。
1. HICH的诊断
HICH 是一种危及患者生命的疾病，临床上需要及时作出明确诊断。脑影像学检查在区分出血性卒中和缺血性卒中方面具有重要作用。对于怀疑患有出血性卒中或缺血性卒中的患者，应采取相同的应急工作流程（即重点神经系统检查，包括格拉斯哥昏迷评分和美国国立卫生研究院卒中量表评分）以及一般医学评估（气道、血压、循环等），通常使用对急性颅内出血所有类型均有较高灵敏度的头颅CT检查。
HE 是HICH 患者早期神经功能恶化及预后不良的重要因素，因此预测HE 发生是HICH 早期诊断的重要内容。近年来研究表明，CT血管造影及CT检查中某些特异的影像学征象可能预测ICH 患者的HE 风险，如“点征”等。但有研究表明，“点征”在预测HE 方面，相较于抗凝药物使用、基线脑出血量以及从发病至初次检查时间等，其价值有限。
日本学者Orito 等于2016 年提出的“渗漏征”，在预测HE 方面较“点征”具有更高的灵敏度和特异度。此外有学者陆续提出“血肿边缘不规则和混合密度征”“混杂征”“黑洞征”“卫星征”等影像学征象预测HE 均有一定的价值，但目前仍未发现任何一种可精准判断早期HE 及患者预后的影像学征象。
单纯影像学诊断对预测HE 的准确性似乎难以满足临床需求，而结合患者病史、血压、发病时间及影像学特征的综合手段或许对预测HE的发生具有临床意义。对于急性出血，一般不进行MRI 检查。因为MRI 信号随出血时相不同而差异较大，且不如CT检查便捷。但一些特殊的MRI 序列在预测HICH后神经功能损伤及预后方面具有一定的临床意义。
HICH 患者的运动功能障碍与皮质脊髓束损伤程度密切相关。弥散张量成像通过各向异性分数、平均扩散系数等指标反映白质纤维束的微观结构变化。在ICH 亚急性期，皮质脊髓束发生以瓦勒变性为主要特点的白质纤维损伤，而脑桥基底部各向异性分数可对皮质脊髓束损伤导致的运动功能下降进行有效评估。
研究表明，磁共振波谱分析联合弥散加权成像对于ICH 后继发性脑损伤具有一定的预测价值，血肿周围
其中MRI 检查在小动脉病变检测方面具有优势，可以较好地显示脑白质损害、微小灶样改变、微小动静脉畸形、海绵状血管瘤、皮质表层铁沉积和萎缩等情况。因此，急性脑出血后数天至数周内应完善MRI 检查，常用的检查序列包括液体衰减反转恢复序列、弥散加权成像和磁敏感成像等。此外，
2. HICH的治疗
2.1 急诊处理
美国心脏协会、美国卒中协会和欧洲卒中组织均为ICH 的诊治发布了相应的指南。HICH 患者最好在综合性医院接受多学科（包括神经内科、神经外科、神经放射学、重症监护和急诊医学等）救治团队的诊治。其次，入院后尽快完善关键的初始信息，具体包括：（1）收缩压是否升高（＞150 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；（2）是否正在服用抗栓药物；（3）是否伴有脑积水症状；（4）是否存在HE 的高风险；（5）是否有大血管出血证据，如动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘、动脉瘤、
高达47%的患者在初次出血后的某个阶段发生病情恶化，其中大多发生在ICH后24 h内。由于患者年龄、血肿体积和血肿部位等因素是不可改变的，因此确定上述可治疗因素尤为重要。一项Meta 分析结果显示，ICH 患者入住卒中病房后死亡率和致残率明显降低，可达到与缺血性卒中相当的效果。因此，建议将ICH患者安置在卒中病房。此外，在神经重症监护室治疗ICH 患者也有积极作用，可能与持续监测、早期发现并处理并发症以及针对性的治疗措施等有关。
因此，ICH患者应尽量转入急性或超急性卒中病房；而那些存在较高神经系统恶化风险或需要其他生命支持系统的患者，则应考虑转移至神经重症监护室。但是，相关研究的证据级别有限。
2.2 血压管理
高血压与出血及HE 风险密切相关。与发病前相比，多数患者在HICH发生前几天血压明显升高，这表明血压短期变化可能是HICH 的一个关键性因素。入院时收缩压升高与HICH 患者颅内高压、临床恶化和死亡等相关。因此，血压管理是HICH的关键性治疗措施。
目前，对于HICH的血压管理方案仍存在争议。英国皇家医师学会指南（2016 年版）建议，对于起病6 h 内且收缩压＞150 mmHg 的ICH 患者应采取紧急处理，并将目标收缩压控制在140 mmHg 或更低水平至少7 d。INTERACT-2 研究比较了强化降压治疗（1 h 内期望收缩压＜140 mmHg）和指南推荐的标准降压治疗（1 h 内期望收缩压＜180 mmHg）两种方案，通过评估3 个月死亡或残疾情况[改良Rankin评分量表（modified Rankin scale，mRS）评分3~6 分]发现强化降压治疗能使患者获益更多。
ATACH-2研究比较了ICH 后4.5 h 内静脉注射
INTERACT-2 研究招募了近2 500 例患者，降压治疗方案的选择由医生决定，而ATACH-2 研究在纳入1 000 例患者后终止，且只允许静脉注射尼卡地平。最重要的是，两项研究结果显示患者达到的血压水平差异明显：在INTERACT-2 研究中，1 h 后强化治疗组平均收缩压降至152 mmHg，标准治疗组降至164 mmHg；但在ATACH-2研究中，强化治疗组前2 h的平均收缩压降至129 mmHg，标准治疗组降至141 mmHg。ATACH-2 研究亚组分析还发现，将血压降至120~130 mmHg以下时，其预防HE 的益处被心肾不良事件的增加所抵消。
尽管人们担心强化降压可能会导致缺血性心脑血管事件发生，但INTERACT-2 研究和ATACH-2 研究均无相关证据支持这一担忧。研究发现，约25%的ICH 患者存在与血压急剧下降相关的急性缺血性病变。
总之，HICH 患者降压治疗后缺血性病变的发生率、机制和意义仍存在争议，这也是进一步优化HICH患者血压控制目标时需要考虑的内容。SPS3 研究在大脑小血管闭塞引起的皮层下小卒中患者中进行，结果显示更严格的血压控制可将ICH风险明显降低近70%。
PROGRESS 研究（包括缺血性卒中和出血性卒中）表明，达到的最低血压水平与最低的ICH 风险相关，较低的血压与较低的ICH复发风险相关，尤其对于脑叶和深部ICH。基于这些数据，目前指南建议ICH 后目标血压应控制在130/80 mmHg 以下。然而，目前尚无随机对照研究进一步探讨长期强化控制血压在HICH 二级预防中的作用。
2.3 止血药的使用
亚组分析显示，血压水平较低的患者可能从TXA 治疗中获益更多，因此TXA 也可能与其他干预措施（如强化降压等）共同发挥作用。值得注意的是，与Ⅶa 因子比较，TXA 治疗并不增加血栓栓塞并发症的风险；同时接受TXA 治疗的患者严重不良事件发生率也明显低于安慰剂组。
2.4 他汀类药物的使用
他汀类药物被推荐用于降低缺血性卒中患者再次发生缺血事件的二级预防。然而，SPARCL 研究结果显示，他汀类药物可能会增加既往缺血性卒中或脑出血患者今后发生ICH的风险。
关于这一风险，不同研究的结论存在明显差异。一项关于脑卒中幸存者使用他汀类药物的Meta 分析显示，无证据表明脑出血幸存者使用他汀类药物会增加未来脑出血风险；而在所有脑卒中幸存者（包括缺血性卒中和出血性卒中）中，使用他汀类药物可以显著降低死亡率并改善功能预后。
目前，对于在脑出血幸存者中使用他汀类药物治疗这个问题仍存在争议，暂无强有力的证据明确他汀类药物对脑出血患者的作用，需要进一步随机对照研究来探索这一临床问题。
2.5 血肿清除
对于幕上ICH，外科手术清除血肿的适应证和临床获益仍存在争议。STICHⅠ研究是目前针对这一问题的最大规模的随机对照研究，共纳入1 033 例幕上ICH患者，旨在比较早期手术治疗（手术治疗由神经外科医生选择进行，77%的患者接受了开颅手术）与保守治疗的效果。该研究结果显示，手术组6 个月时良好功能预后或死亡率与保守组比较差异均无统计学意义；针对脑叶出血的亚组分析显示，在良好功能预后方面，手术组较保守组有8%的绝对优势（P＜0.05）。
同一团队进行的STICHⅡ研究旨在评估STICHⅠ研究可能存在阳性的亚组结果，该研究招募了601 例血肿体积10~100 mL、血肿位于大脑表面＜1 cm 处且无脑室出血的脑叶出血患者，其中307 例患者被分配至早期手术组，294 例患者被分配至初始保守组，尽管早期手术组患者（格拉斯哥昏迷评分＞8 分）在6 个月时死亡率有所下降，但早期手术组与保守组在功能预后方面无明显差异。
外科手术清除血肿需要穿过正常脑组织而造来额外损伤，可能抵消血肿清除带来的益处。因此，微创血肿清除术被尝试用于HICH治疗中。MISTIE研究旨在评估微创血肿清除术联合阿替普酶溶血治疗ICH 的疗效，结果显示1 年后预后良好（mRS评分0~3 分）比例并未明显升高。
MISTIEⅡ研究是一项探讨微创血肿清除术联合阿替普酶溶血治疗安全性的小型研究，结果显示微创血肿清除术联合阿替普酶溶血治疗是安全的，且能显著减轻血肿周围水肿。更大规模的MISTIEⅢ研究结果显示，血肿清除组与标准内科治疗组在良好功能恢复（mRS 评分0~3 分）方面无明显差异；但亚组分析显示，血肿体积减少至15 mL 或以下，与患者更好的功能预后相关。
总之，目前尚无足够证据表明该方法可常规使用，仍需进一步研究验证其作用以及其他具有潜力的微创治疗方式。幕下ICH的治疗方法似乎更为直接。小脑ICH约占脑出血的10%。由于后颅窝的空间有限，相对较小体积的血肿可能会因脑干压迫、脑积水和早期神经功能缺损而出现危及生命的并发症，包括颅神经麻痹、意识水平受损、呼吸衰竭和死亡等。
小脑血肿最大直径＞3 cm 和出血量较少但发生脑积水或脑干压迫的患者，应积极予以手术治疗，即血肿清除或减压及脑室外引流。但是目前的结论主要基于回顾性研究，结果存在争议。尽管接受手术治疗的小脑ICH 患者死亡率和致残率有所改善，但亦有研究证实手术治疗导致的气管切开率及功能预后不良比例明显增加。
目前关于血肿清除手术的最佳时机尚未确定。一项Meta 分析指出，在发病8 h 内进行手术可能取得更好的临床结局。但也有研究表明，在发病后4 h内进行超早期手术没有益处，甚至有害。然而，在病情恶化的患者中，血肿清除手术作为一种有效挽救生命的治疗措施，需尽早实施。因此，虽然不推荐对HICH进行常规血肿清除手术，但在必要时早期手术可以有效挽救患者生命。
脑室出血是HICH后功能预后不良的独立危险因素。45%的ICH 患者会发生脑室出血，可能进一步导致脑积水，从而降低良好功能预后的可能性。当脑室出血并发脑积水时，脑室外引流能够有效降低死亡率，并使患者获益。
CLEARⅢ研究探讨了脑室外引流术后进行脑室内注射阿替普酶溶血治疗对脑室出血患者的疗效，结果显示接受阿替普酶溶血治疗的患者死亡率降低，但功能预后没有改善，在幸存者中严重残疾的比例较高。尽管该结果不甚令人满意，但基于影像技术引导下的精确、快速、彻底的血肿清除手术仍有望成为未来治疗方向。同时应引起注意的是，脑室外引流是一种具有风险和潜在并发症的侵入性手术，而纤维蛋白溶解剂对于接受脑室外引流治疗的脑室出血患者功能预后的作用尚不明确。
3.合并抗栓药物使用的HICH
当HICH患者发病时，合并抗栓（抗凝或抗血小板）药物使用的比例不断升高，这给临床治疗带来了严峻的挑战。抗凝治疗包括
上述药物常用于存在心血管危险因素（如
抗血小板药物与死亡率增加相关，而DOAC 与HE 风险增加和功能恶化相关。对于此类患者，治疗的焦点问题是出血急性期凝血功能的纠正以及重启抗栓治疗的时机。PATCH 研究探讨了抗血小板药物相关性脑出血患者能否通过输注新鲜血小板来降低死亡率和致残率，但结果出乎意料，输注血小板组患者在发病3 个月时具有更高的死亡率或致残率。因此，不建议对抗血小板相关性脑出血患者输注血小板。
INCH 研究表明，对于VKA 相关ICH 患者，凝血酶原复合物使国际标准化比值正常化的效果优于新鲜冰冻血浆，而更快的国际标准化比值正常化似乎能降低HE 风险。在VKA 相关ICH 患者中，早期积极逆转凝血功能异常和控制血压有助于改善预后。DOAC（
最新研究表明，在DOAC相关ICH 患者中使用凝血酶原复合物治疗，可能无法有效预防HE。依达赛珠单抗是一种用于逆转达比加群抗凝作用的抗体片段。REVERSE-AD 研究发现，在给予依达赛珠单抗后数分钟内完全可以逆转达比加群在血液中的可测量效应，但由于该研究设计为单臂开放标签试验，故不能确切评价该药物在急性ICH治疗中的效果。
使用抗栓药物的HICH 患者不仅存在出血复发的风险，还可能面临发生缺血性卒中和其他血管闭塞事件的风险。因此，HICH后重启抗栓治疗也是一个重要的临床问题。约20%的HICH幸存者伴有心房颤动，口服抗凝药物可将缺血性卒中风险降低约70%，但也可能增加HICH复发风险。
ICH后重启抗凝治疗对于患有心房颤动的HICH 幸存者是有益的，再次使用口服抗凝药物后缺血性卒中的风险显著下降，且与未重新使用口服抗凝药物相比，重启口服抗凝药物并不增加ICH的复发风险。需要注意的是，这些结果可能会受到选择偏倚和混杂因素的影响，并且对于不同部位（深部与脑叶）的缺血性卒中或ICH 可能会有不同的结论。
尽管如此，一些观察数据表明，不论ICH 部位如何，重启口服抗凝药物都可以使患者获益。RESTART 研究对537 例出现ICH 时正在接受抗栓治疗且随即停止抗栓治疗的患者进行随机分组，经过平均2 年的随访发现，268 例接受抗血小板治疗的患者中有12 例（4%）HICH复发，而268 例未使用抗血小板治疗的患者中有23 例（9%）HICH 复发（OR=0.510，95%CI：0.025~1.030，P=0.06）。可见，在ICH 患者中重启抗血小板治疗并不增加ICH复发风险。
对于安装机械心脏瓣膜的患者，在ICH后2 周重启抗栓治疗是安全的；此外，对于被评估为存在栓塞事件高风险的患者，可以考虑最早于ICH后7 d 重启抗栓治疗。值得思考的是，患者服用抗栓药物的原因各异，其对相关药物的反应也不尽相同。因此，个体化评估可能会为HICH患者重启抗栓药物提供更有价值的推荐意见，但这需要更多的相关研究提供数据。
4.展望
深度学习算法在脑影像学技术中的应用，将有助于确定出血相关的动脉病变、预测HE 风险和患者预后，从而完善HICH的诊断。由于早期干预在HICH 的治疗中至关重要，因此需要在实践中优化快速救治方案，建立最佳临床路径。HICH药物治疗策略，在微观上应涵盖减轻水肿、控制炎症、保护神经及清除血肿降解产物等方面，在宏观上宜着重防治HE。
微创血肿清除术式的不断改进可能在改善患者功能预后方面发挥重要作用。个体化风险评估和治疗将成为HICH的规范治疗方案，对于合并抗栓药物使用的患者尤为重要。家庭遥测和可穿戴设备正被尝试应用于长期强化降压效果的监测，结合详细的多模态高维脑成像数据、临床以及遗传数据，我们将能更准确地评估未来发生脑血管事件的可能，从而实现个性化的二级预防。
来源：闫伟,高连升.高血压脑出血诊治进展[J].心电与循环,2023,42(05):421-426+443.
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