肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者常面临诊断滞后、耐药频发、缺乏动态监测手段等问题，中位生存期不足6个月。为破解这一困局，南京医科大学附属脑科医院方申存教授带领多学科团队，以脑脊液ctDNA为“分子雷达”，实现了颅内肿瘤的实时追踪与疗效预判，相关两项成果亮相2025 欧洲肺癌大会（ELCC），这不仅填补了肺癌脑转移动态监测的空白，更以“中国原创”引领全球精准医疗浪潮。值此之际，我们特别邀请方申存教授介绍并点评这两项研究的内容及意义，以飨读者。
研究背景
中枢神经系统（CNS）转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临的严重神经系统并发症，通常标志着肿瘤进展的终末阶段和极短的生存期。针对这类患者的有效治疗方案，高度依赖于能否准确预测临床疗效，并根据治疗反应状态动态调整用药策略。通过脑脊液（CSF）检测循环肿瘤DNA（ctDNA），可有效突破基于血液检测中血脑屏障的阻隔，为NSCLC伴CNS转移患者的临床疗效追踪及用药指导提供重要依据。
通过Ommaya储液囊对LUAD-LM患者脑脊液进行序贯监测
研究方法
本研究纳入2022年9月23日至2024年6月1日期间在南京医科大学附属脑科医院就诊的125例肺腺癌（LUAD）伴LM患者。所有患者均植入Ommaya储液囊，用于颅内给药和CSF采集。每个治疗周期结束时评估整体临床反应。基线时分别获取125例CSF和血液样本，治疗期间共收集176例CSF样本。所有样本均进行靶向二代测序，并检测基线与各时间点的CSF及血液癌胚抗原（CEA）水平。基于生物信息学方法，分析脑脊液来源的ctDNA在临床疗效评估和患者预后中的预测能力。
研究结果
在纳入的125例LUAD-LM患者中，基线时，99.2%的CSF样本中检测到体细胞突变，而血浆样本中仅57.6%携带突变（图1）；CSF中可检测突变的最大变异等位频率（maxVAF）显著高于血浆样本，表明CSF在体细胞突变检测中具有更高的敏感性（图2）。
图1 患者与样本特征
图2 基线脑脊液（CSF）与血浆样本体细胞突变检测
CSF ctDNA最大变异等位频率（maxVAF）相对变化（∆CSF-ctDNA-maxVAF）与临床反应的一致性高于基于血浆ctDNA和癌胚抗原（CEA）的评估。此外，基线CSF ctDNA maxVAF高于50%的患者生存预后较差。通过分析CSF ctDNA的动态变化，研究者发现从基线至第一个时间点ctDNA maxVAF降低10%的患者生存期和疾病进展时间更长，而ctDNA maxVAF升高10%的患者临床预后更差（图3）。
图3 脑脊液（CSF）ctDNA与临床结局的关联性
研究结论
CSF ctDNA在检测CNS转移遗传变异方面表现卓越的优势，且其动态变化能够更好地预测治疗效果和临床预后，从而优化晚期NSCLC伴CNS转移患者的个体化治疗策略。
ctDNA动态监测在非经典EGFR突变的中枢神经系统转移非小细胞肺癌的应用
研究方法
本研究对2022年3月1日至2024年8月31日期间在南京医科大学附属脑科医院治疗的31例携带非经典EGFR突变的CNS转移的NSCLC患者数据进行了回顾性分析。所有患者均接受伏美替尼治疗，并收集了患者的临床基线信息、治疗结果、生存数据及安全性数据。采用下一代测序技术（NGS）对21例LM患者的CSF中的ctDNA进行分析。
研究结果
这项回顾性研究纳入了31例被诊断为中枢神经系统转移的非经典EGFR突变NSCLC患者。在31例患者中，9例（29.0%）有单独突变，22例（71.0%）有复合突变。其中5例（16.1%）患有脑实质转移，12例（38.7%）患有软脑膜转移，14例（45.2%）同时患有脑实质和软脑膜转移。伏美替尼的客观缓解率（ORR）为38.7%（95%CI：21.8-57.8%），疾病控制率（DCR）为64.5%（95%CI：45.4-80.8%）。单独或复合罕见EGFR突变患者的ORR分别为44.4%（95%CI：13.7-78.8%）和36.4%（95%CI：17.2-59.3%）。在复合突变中，经典+非经典突变和双重非经典突变的ORR分别为25.0%（95%CI：5.5-57.2%）和50.0%（95%CI：18.7-81.3%）。关于伏美替尼的全身治疗反应，ORR为38.7%（95%CI：21.8-57.8%），DCR为67.7%（95%CI：48.6-83.3%）。在亚组分析中，单突变组的ORR为55.6%（95%CI：21.2-86.3%），复合突变组的OR为31.8%（95%CI：13.9-54.9%），详见图4。
图4 伏美替尼治疗不同的非经典EGFR突变的颅内无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）
在21例非经典突变的NSLSC-LM患者的CSF中均检测到了基线EGFR突变ctDNA。经过2个月和4个月的伏美替尼治疗后，分别有17例（90.0%）和13例（61.9%）患者仍可检测到EGFR突变ctDNA。在ctDNA丰度降低的患者中，缓解和疾病稳定（SD）患者均观察到颅内反应，而ctDNA丰度增加的患者则与SD和疾病进展（PD）相关。治疗2个月和4个月后，分别有3例和2例患者实现了ctDNA清除。ctDNA动态分析表明，颅内反应与ctDNA丰度变化程度相关（缓解组 vs. SD组，P = 0.007；缓解组 vs. PD组，P = 0.004）。EGFR丰度降低的患者表现出更高的颅内无进展生存期（iPFS），但由于样本量较小，未达到统计学显著性差异（图5）。
图5 CSF ctDNA动态分析
研究结论
在非经典EGFR突变的中枢转移患者中，伏美替尼在脑脊液ctDNA指导下无论在脑膜转移和复合突变中均发挥了卓越的优势。
专家点评
肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，CNS转移意味着肿瘤终末期，尤其是软脑膜转移，尚无有限的治疗策略。尽管ctDNA在肿瘤液体活检中的应用已被广泛认可，但其在肺癌CNS转移中的动态变化分析及其临床转化价值仍需深入探索。另外，ctDNA在CSF和血浆中的表达异质性、疗效评估以及预后价值的争议性仍需进一步阐明。因此，本研究旨在揭示CSF ctDNA的动态变化模式，明确其作为晚期肺癌CNS转移疗效评估和预后预测的潜力，为CNS转移的个体化治疗提供新思路。
在非经典EGFR突变的NSCLC伴中枢转移患者中，尤其是复合非经典突变，目前的治疗尚无统一的共识。二代药物阿法替尼入脑效果不佳，且对复合突变疗效不清楚，不建议常规推荐；三代EGFR-TKI入脑效果尚可，但对于非经典EGFR突变和复合非经典EGFR突变疗效尚无循证医学证据。通过本项回顾性研究发现，伏美替尼不仅能解决非经典EGFR突变的脑转移瘤患者，而且能有效控制绝大部分复合突变的脑转移瘤患者。即使患者既往接受过阿法替尼等多线治疗和软脑膜转移，伏美替尼任然能作为挽救性治疗药物，改善生活质量和延长患者的生存时间。此外，脑脊液中EGFR突变丰度变化能够很好的判断伏美替尼的疗效和预后，值得在临床中进行推广应用。
脑转移不是终点，而是精准治疗的新起点。我们团队正推进脑脊液ctDNA检测标准化及多中心临床试验，并探索AI辅助动态分析模型。我们的目标不仅是延长生存，更要让患者活得有质量、有希望！
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