2025年4月11日-13日，2025CACA西南整合肿瘤学大会在重庆举行。大会内容涵盖区域肿瘤防控、学科前沿探索、指南建设推广、科普知识宣教以及产学研服务体系建设等多个方面，旨在推动肿瘤学科的多元整合与协同发展。值此会议之际，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授分享肺癌脑转移治疗难点及放免联合治疗的优化策略。
Q1：在肺癌患者中，约30%-50%的患者在病程中出现脑转移，脑转移仍是现阶段需要攻克的难关，您否请您谈谈，以放疗为基础的治疗方案在肺癌脑转移这一领域有哪些研究进展值得关注?目前脑转移放疗存在哪些治疗难点需克服?
朱正飞教授：
事实上，约30%-50%的肺癌患者在病程中出现脑转移的数据可能主要来源于驱动基因阳性患者。若将驱动基因阴性的患者纳入统计，非小细胞肺癌脑转移的总体概率约为20%。研究发现，在驱动基因阴性患者中，基线时无脑转移者在接受全身药物治疗过程中首次出现脑转移的概率相对较低，而在接受靶向治疗治疗过程中出现脑部复发或进展的概率较高。具体而言，EGFR突变患者的累积发生率可达50%，而ALK阳性患者的发生率更高，可超过70%。
目前针对脑转移的治疗手段主要包括两类：全身药物治疗和局部治疗。在局部治疗中，传统上主要采用手术和放射治疗，其中放射治疗又包括全脑放射治疗和立体定向放射治疗。目前，专门针对脑转移研发的全身治疗药物相对有限，因此，在药物治疗基础上联合局部治疗可能是未来值得关注的一个方向。
在靶向治疗领域，我们团队目前正在进行一项全国多中心随机对照研究，以探讨EGFR突变患者接受三代TKI治疗后，对寡残留病灶应用立体定向放射治疗的临床价值。该研究基于《Lung Cancer》等期刊发表的真实世界数据分析，计划入组202例患者。截至目前成功入组140例，预计今年10月前完成全部入组并进入随访阶段。
在免疫治疗领域，根据Vivli数据库分析，我们发现脑部放射治疗与免疫治疗可能存在协同作用。为此，我们正在开展一项前瞻性临床研究以验证这一假设。由于驱动基因阴性脑转移患者相对较少，我们同时建立了脑转移瘤模型进行转化医学研究，以期获得更深入的认识。
随着药物研发的快速发展，从传统的细胞毒药物发展到抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体，治疗药物日益多样化。值得注意的是，抗血管生成药物在脑转移治疗中显示出独特价值，不仅能有效控制颅内病灶，还能缓解脑水肿症状，减轻放疗相关脑坏死等不良反应。未来，多种治疗模式的联合应用将是重要研究方向。总体而言，目前以脑转移患者为研究对象的注册临床研究仍相对有限，这一领域亟需更多的关注和探索。
Q2：放疗与免疫治疗均是当前癌症综合治疗最重要的手段之一，大量研究表明二者具有良好的协同作用机制。您否请您谈谈，放疗如何与免疫治疗协同作用，提升晚期NSCLC患者的疗效？目前放免联合治疗还面临哪些难题?
朱正飞教授：
近年来，放疗与免疫治疗的联合应用逐渐成为肿瘤治疗领域的一个重要研究方向。张玉蛟教授于2016年提出的I-SABER概念，即免疫治疗联合立体定向放射治疗模式，为这一领域的研究提供了新的视角。该理论指出，放疗通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤特异性抗原，进而激活机体效应性T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。然而，肿瘤微环境中存在的免疫抑制机制（如免疫检查点激活和免疫逃逸）往往会削弱这一效应。因此，联合免疫调节治疗可能增强全身抗肿瘤反应。I-SABER理论强调，立体定向放射治疗因其单次高剂量照射特性，可能在新生抗原释放方面具有独特优势。
在I-SABER理念的基础上，研究者们进行了多项临床试验，结果显示，尽管联合治疗在临床上显示出一定的疗效提升，但效果并未达预期。基于此，张玉娇教授后来提出，需要重新审视单病灶照射策略的局限性。鉴于肿瘤的高度异质性，单个转移灶照射所释放的抗原谱可能不足以激发全面的抗肿瘤免疫应答，因此多病灶照射可能成为更优选择。
放疗与免疫治疗的联合应用仍面临着诸多挑战，包括：
1、放疗技术参数的优化：照射剂量、靶区范围（原发灶与转移灶）等需要个体化制定。值得注意的是，不同解剖部位（如脑、肝、骨）病灶的免疫原性存在显著差异，有研究显示，肺部与肝脏病灶的新抗原释放特征具有明显不同。
2、免疫治疗方案的多样化发展：除PD-1/CTLA-4抑制剂外，CAR-T细胞治疗、其他免疫调节剂等新型疗法与放射治疗的联合值得探索。
3、联合治疗策略的优化：如联合抗血管生成药物、细胞因子等免疫调节剂可能增强疗效。
值得一提的是，近年提出“非杀伤性低剂量放射治疗”的新理念展现出独特的探索视角。例如在COVID-19治疗中，0.3Gy的超低剂量肺部照射可通过调节免疫微环境而非直接杀灭病毒发挥治疗作用。该理念正在国内外多个团队中积极探索。
总体而言，放疗与免疫治疗的联合虽前景广阔，但仍需开展更多基础与转化研究以优化治疗策略，以期取得更大的突破。
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