急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，主要影响老年人。对于适合接受强化化疗的患者，一线治疗方案通常包括高剂量化疗，但这种治疗方法对老年患者或有严重合并症的患者往往不适用。这些患者的治疗选择有限，预后较差。因此，寻找新的、更安全有效的治疗方法显得尤为重要。近年来，维奈托克联合低甲基化药物（如阿扎胞苷）已成为不适合强化化疗的AML患者的标准一线治疗方案。尽管如此，大多数患者仍无法获得长期生存。因此，研究者们一直在探索新的组合疗法，以期改善这一群体的预后。莫洛利单抗是一种靶向CD47的单克隆抗体，CD47是一种在癌细胞上表达的抗吞噬信号分子。在临床前研究中，莫洛利单抗与维奈托克和阿扎胞苷联合使用显示出增强的抗肿瘤活性。早期临床研究也显示了莫洛利单抗在这些患者中的潜在疗效和可接受的安全性。然而，这些研究大多是在小规模、非随机化的环境中进行的，其结果需要在大规模、随机化的临床试验中得到验证。ENHANCE-3试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估莫洛利单抗联合维奈托克和阿扎胞苷在不适合强化化疗的初治AML患者中的疗效和安全性。该试验的设计基于早期临床研究的积极结果，并采用维奈托克和阿扎胞苷作为对照组，以提供更直接的比较。
方法
ENHANCE-3试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。符合条件的患者被随机分配到莫洛利单抗组或安慰剂组，两组均接受维奈托克和阿扎胞苷治疗。患者按1:1的比例随机分组，随机化分层因素包括年龄、欧洲白血病网（ELN）2017年标准定义的遗传风险组和地理区域。莫洛利单抗的剂量方案为：在第1天和第4天给予1 mg/kg的起始剂量，第8天给予15 mg/kg，第11天和第15天给予30 mg/kg，随后每周一次，持续5周，然后每两周一次。所有患者均接受维奈托克（第1天100 mg，第2天200 mg，之后每天400 mg）和阿扎胞苷（第1至7天每天75 mg/m²）。治疗周期为28天，直至疾病进展、复发、失去临床获益、不可接受的毒性或其他研究终止标准。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括完全缓解（CR）率和安全性。临床反应评估由研究者根据ELN 2017年的建议和国际工作组的标准进行。骨髓评估用于反应评估，并用于生物标志物研究和微小残留病（MRD）监测。
方法
ENHANCE-3试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。符合条件的患者被随机分配到莫洛利单抗组或安慰剂组，两组均接受维奈托克和阿扎胞苷治疗。患者按1:1的比例随机分组，随机化分层因素包括年龄、欧洲白血病网（ELN）2017年标准定义的遗传风险组和地理区域。莫洛利单抗的剂量方案为：在第1天和第4天给予1 mg/kg的起始剂量，第8天给予15 mg/kg，第11天和第15天给予30 mg/kg，随后每周一次，持续5周，然后每两周一次。所有患者均接受维奈托克（第1天100 mg，第2天200 mg，之后每天400 mg）和阿扎胞苷（第1至7天每天75 mg/m²）。治疗周期为28天，直至疾病进展、复发、失去临床获益、不可接受的毒性或其他研究终止标准。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括完全缓解（CR）率和安全性。临床反应评估由研究者根据ELN 2017年的建议和国际工作组的标准进行。骨髓评估用于反应评估，并用于生物标志物研究和微小残留病（MRD）监测。
研究结果
ENHANCE-3试验共入组378例患者，随机分配到莫洛利单抗组和安慰剂组各189例。由于中期分析显示无效，试验提前终止。最终分析时，莫洛利单抗组的中位随访时间为7.6个月，安慰剂组为7.4个月。莫洛利单抗组的中位OS为10.7个月，而安慰剂组为14.1个月（HR 1.178，95% CI 0.848-1.637）。CR率在6个治疗周期内分别为41.3%和46.0%。
安全性分析
安全性分析显示，莫洛利单抗组的患者经历了更多的致命不良事件，特别是5级感染和呼吸系统事件。两组在所有级别的感染、发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少的发生率相似。莫洛利单抗组的贫血发生率也更高（任何级别：51.3% vs 34.8%；≥3级：43.4% vs 26.1%），但通过剂量调整和输血管理得当。
结论
ENHANCE-3试验的结果表明，在不适合强化化疗的初治AML患者中，将莫洛利单抗加入维奈托克和阿扎胞苷的治疗方案并未改善OS或CR率，并且导致了更多的致命不良事件。这些结果突显了在不适合强化化疗的AML患者中提高预后的挑战。尽管莫洛利单抗在早期研究中显示出一定的潜力，但其在该患者群体中的应用仍需进一步研究和优化。
原始出处
Daver N, Vyas P, Huls G, Dohner H, Maury S, Novak J, Papayannidis C, Martinez Chamorro C, Montesinos P, Niroula R, Fenaux P, Esteve J, Wu S-J, De Voeight A, Mayer J, Valk P, Johnson L, Dong M, Liu K, Kuwahara S, Caldwell K, Subramanian G, Murthy G. ENHANCE-3: venetoclax and azacitidine plus magrolimab or placebo in untreated AML unfit for intensive therapy. Blood. 2024; doi: 10.1182/blood.2024027506.
