作者：石逸秋，沈雨雯，刘可夫，南京医科大学附属苏州医院
肺癌是最常见的肺部原发性肿瘤，是严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤之一，是全球癌症相关死亡最主要的原因。由于人工智能对肺结节识别越来越准确、对肺结节分类也越来越细化，人工智能在肺结节诊疗过程中发挥着越来越大的价值。近年来，人工智能关于肺结节的研究已不局限于肺结节的检出和肺结节良恶性鉴别，最近的研究热点包括通过优化模型提高检出正确率、评估肺结节病理类型和分期、评估肺癌的基因突变情况、预测肺结节发展趋势等方面。本文就人工智能的CT肺结节模型的最新研究进展进行综述。
1.人工智能在肺结节检出与分割的研究
人工智能应用于肺结节检出处于发展中，大致经历图像处理法——经典机器学习法——深度学习等过程，现以深度学习较为多见，其中以卷积神经网络(convolutional neural network， CNN)算法居多；该算法是通过不断重复地对图像自动进行特征提取，并不断改进其所提取的特征，并加以分类，从而做到自动识别出肺结节。人工智能的引入，使得肺结节的检出率大大提高。
Yu等提出基于残差学习和U-Net结构构建3D Res U-Net网络以分割肺结节，结合残差学习和U-Net的优点，能够更有效地识别小结节并且提高对大结节的分割精度。为缓解U-Net网络肺结节分割类不平衡问题，Lu等基于U-Net网络引入密集连接以及新的损失函数，所构建的DENSE-NET网络具有良好的分割效能(Dice相似系数0.7442)，同时对于小结节或是边界模糊结节具有更强的学习能力。Tyagi等提出3D条件生成网络的肺结节分割方法，在基于U-Net网络的生成器和鉴别器中引入挤压和激发模块，有效改善了分割精度，在LUNA16数据库测试中Dice相似系数达0.8074。
由于肺结节形态特征多样，其大小、形状及密度变化很大，及其周围结构的复杂并与其相近，人工智能模型存在将血管、胸膜等非结节组织误认为是结节的现象。有研究报道，利用人工智能检测肺结节，每例胸部CT中平均检测出1.6个假阳性结节。为了减少假阳性结节，不少学者进行了相应的尝试。
Winkels等设计了3D G-CNNs(3D CNNs with group convolutions)结构用来减少假阳性结节。Kim等提出多尺度渐变集成3D CNN结构，多层次输入不同级别的上下文信息，利用渐进特征提取和多级特征集成，降低肺结节误报，在LUNA16数据库两次测试中平均竞争性能指标(competition performance metric， CPM)分别达到了0.908和0.942。
Yuan等构建了MP-3D-CNN(multi-path 3D CNN)检测模型，能够自动适应肺结节形状、大小和上下层信息的改变，在肺结节检测中更好地减少假阳性结节，CPM达0.881，并且具有较高的特异性和准确率。Zhang等在基于Faster R-CNN肺结节检出网络、候选结节分类网络中加入多尺度注意力模块，从而减少假阳性结节，在LUNA16数据集上的CPM为0.927。
此外，有学者从临床医师对肺结节进行不同平面判断的角度出发，新颖地提出多平面肺结节检测模型；相较于单一平面的检测，该模型从横断位、矢状位及冠状位3个方位检测出更多的肺结节，在检出更多结节的同时也有效去除了假阳性结节，在LIDC-IDRI数据集测试中CPM高达0.940。
有研究报道，胸膜病变被误认为是肺结节的情况最为常见，人工智能模型对于靠近胸膜的结节以及胸膜结节分割精度并不是很高。Wang等提出了中心聚焦卷积神经网络(central focused convolutional neural networks， CF-CNN)结构分割肺结节，充分利用肺结节三维及二维特征并改进池化池，最终Dice相似系数达0.8215，在分割附着在胸膜上结节中有一定的优异性。为了改善胸膜周围结节的分割，Zhang等改进U-Net网络，将a-hull算法与批归一化算法引入到U-Net网络，改善了胸膜旁结节及胸膜结节的分割准确度，该模型Dice相似系数高达0.8623。
肺结节检测模型不断优化，但是仍然存在一定的局限性。不同种类肺结节检出率存在不均衡现象，如磨玻璃结节检出率较低。此外，肺结节大小形态差异较大，对于直径较大或较小、形状不规则的肺结节检出与分割有待改善。由于肺癌公共数据集的样本有限以及不同种类结节占比不均衡，模型在训练及验证中应适当增加不同机构样本以及均衡不同种类肺结节比例。
2.人工智能在肺结节分类的研究
对于肺结节分类而言，良恶性二分类最为常见。近几年来，在改善肺结节良恶性分类的同时，不少学者着重于更为细化的分类，比如是否存在淋巴结转移、胸膜转移、磨玻璃结节的病理分型等。
2.1 人工智能对肺结节的良恶性分类
将人工智能引入肺结节筛查，主要是为了能够尽早地识别出早期肺癌，提高肺癌的早期诊断率，提高患者的生存率。近几年来，不少学者为提高肺结节分类的准确率做出了不一样的尝试。
Li等提出了将手动设计特征与3D deep CNN输出层最高级别的肺结节学习特征相结合的融合算法(SS-OLHF)，将3种2D CNN(AlexNet、VGG-16 Net和Multi-crop Net)修改为3D CNN并构建模型，其中Multi-crop Net的模型更为稳定，其准确率为88.58%。Afsher等提出三维多尺度胶囊网络(3D multi-scale capsule network， 3D-MCN)模型，利用新型的胶囊网络结构，关注肺结节本身也不忽略其周围组织及血管，该模型在LIDC-IDRI数据库测试时准确率达到了93.12%。
Mastouri等提出了基于双线性卷积神经网络(bilinear convolutional neural network， BCNN)的分类方法，BCNN(VGG16，VGG19)组成特征提取器，利用支持向量机分类器进行分类，在LUNA16数据库测试中，BCNN(VGG16，VGG19)组合模型准确率达到了91.99%。为了更好地提取肺结节全局特征提取，Liu等引入Transformer模型构建一种Res-trans新型网络结构，捕捉肺结节局部与全局特征，在LIDC-IDRI数据集测试中实现了92.92%的准确率。Tandon等提出了结合VGG-16和胶囊网络特征的VCNet混合模型，考虑了结节的周围组织情况，在LIDC-IDRI数据集上良恶性分类测试中准确率达到了99.49%。
在肺癌的分类中，将患者的临床相关因素(如家族史、既往史、生化指标等)引入肺结节模型，肺结节分类的准确率有所提高。Nasrullah等的模型引入了患者的临床相关因素(如LG3BP、C163A等生化指标)对肺结节进行综合评估，在LIDC-IDRI数据库测试中准确率达到了94.17%，并通过实验证明该模型分类准确率高于未引入临床因素模型的准确率(91.13%)。
由于良恶性肺结节的管理方式的差异，无论是高估良性结节的恶性程度还是低估恶性结节的恶性程度，对患者而言都具有一定的危害性。Lv等构建过滤器引导金字塔网络(filter-guided pyramid network， FGP-net)结构进行肺结节分类的同时，提出对肺结节进一步分类的机制——有序层级网络导向策略(hierarchical-ordered network-oriented strategy， HONORS)，在健康人群体检中使用高敏感性诊断良性结节与在临床诊断使用高特异性诊断恶性结节，这种分类方式更有利于实际临床应用。
近年来，肺结节良恶性分类模型不断优化，大部分模型的准确率已经高于90%。此外，临床因素加入预测模型中有望进一步提高肺结节分类的准确率。
2.2 人工智能对肺癌浸润程度预测
肺癌的TNM分期对于治疗方式的选择尤为重要。利用人工智能在术前对肺结节的形态特征、纹理等多方面研究，以达到评估周围组织转移的目的。周围组织转移的预测对于手术及治疗方式的选择存在一定的临床价值。
Zhao等设计了3M-CN(3D multi-scale， multi-task， and multi-label classification network)以预测淋巴结转移情况，基于3D Dense Net构建模型，根据肺结节的特征及淋巴结转移的临床因素，如肺结节最长径、吸烟情况和血清CEA水平，预测淋巴结转移情况，在内外部测试数据集中，曲线下面积(area under curve， AUC)分别为0.945和0.948，对于预测肺癌淋巴结是否转移具有一定价值。
Zuo等设计了根据肺结节CT纹理以及临床特征术前预测cT1N0M0期的肺腺癌脏层胸膜侵犯程度的列线图，研究发现肺结节长径、偏度和球形度以及慢性阻塞性肺疾病与脏层胸膜浸润相关，通过Logistic回归分析构建列线图，该列线图在内外部验证C指数分别为0.890和0.864，具有较好的预测价值。
然而，肺癌周围组织转移相关人工智能模型相对较少，并以研究T1期肺癌居多，其他T期的肺癌模型少见。此外，研究中多存在验证集样本量相对较少的现象。未来预测模型需要进一步加大规模进行研究，同时需要具备预测各种病理分型、不同T期的肺癌周围转移情况的能力，才能更好地进行临床应用。
相较于实性结节而言，有研究表示亚实性结节的恶性程度更高，病理上可以为非典型腺瘤性增生(AAH)、原位腺癌(AIS)、微浸润性腺癌(MIA)、浸润性腺癌(IAC)等。利用人工智能区分CT图像中亚实性肺结节的浸润性病理亚型分类也越来越受关注。
有学者提出一种联合深度学习模型，将肺结节的分割识别与分类架构级联，该模型在AAH+AIS+MIA、IAC二分类中准确性较高。Wang等提出了可解释的多任务注意力学习网络(interpretable multi-task attention learning network， IMAL-Net)模型，按照AAH+AIS+MIA、IAC二分类方式进行分类，利用PA机制(prior-attention mechanism)将分别用于分割和分类的两个子ResNet整合，提取反映结节大小、形状和纹理的放射组学特征，并使用特征选择机制揭示重要放射组学特征与肺结节的定量关系。验证后，此模型AUC平均为0.938，具有较高的预测性能，可用于早期IAC筛查。
丁宁等构建Nomogram模型区分混合磨玻璃结节中的MIA和IAC，该模型在验证集中AUC达到了0.99。此外，也有学者利用人工智能定量参数进行亚实性结节病理亚型分类，Fang等利用人工智能定量参数，通过Logistic回归分析建立预测模型，在AAH+AIS、MIA和IAC三分类中具有良好的预测价值，在AAH+AIS、MIA组与MIA、IAC组预测模型中AUC分别达到了0.779和0.918。邱慎满等将结节最大径、体积、平均CT值等人工智能定量参数纳入Logistic回归分析构建预测模型，分类低危组(AAH+AIS)、高危组(MIA+IAC)结节，其预测高危组结节的AUC为0.939。
为了更好解释CNN对于肺结节分类的有效性，Jiang等在利用CNN建立分类模型的同时成功将CNN在分类中学习到的图像特征可视化，利用DeepDream算法展示了图像特征；此外，该模型在亚实性结节三分类(良性和侵袭前病变、MIA、IAC)中也获得了较高的准确率(93%)。
亚实性结节浸润性模型在分类上以二分类法居多，其中AAH+AIS+MIA、IAC多见；而在2021年WHO最新肺肿瘤分类中，已将AAH和AIS归为前驱腺体病变，在未来病理分型预测模型中为了与MIA区分，应考虑AAH+AIS单独归类。
2.3 人工智能在肺癌放射基因组学的应用
近年来，放射基因组学是医学研究的热门领域。对于非小细胞肺癌而言，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)和鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene， KRAS)突变状态影响其治疗方案以及预后。利用人工智能提取放射组学特征预测EGFR、KRAS是否突变成为不少学者的研究方向。
杨春生等提取了肺腺癌患者CT图像的放射组学特征，预测肺腺癌患者EGFR的突变情况，同时发现不同时相(平扫、动脉期、静脉期)CT图像的放射学特征均可以预测基因突变。周建忠等提取静脉期双能CT图像的放射组学特征并联合临床资料构建预测肺腺癌EGFR突变模型，该模型在验证集中AUC达0.827。Gui等建立了AIR-Net多任务深度学习方法预测CT图像上的EGFR突变状态，在测试中AUC约0.86。
Yang等在建立预测EGFR是否突变的放射组学列线图时结合临床特征，如吸烟史、慢性阻塞性肺疾病史以及肺间质性疾病史，明显提高了预测基因突变的有效性；并发现该列线图同时适用于增强CT与平扫CT图像。为了进一步提高EGFR、KRAS突变预测模型的性能，Shiri等将ComBat协调引入放射组学模型，有效提高了模型在CT、PET以及PET/CT图像上的预测效能。
此外，由于部分EGFR突变患者对酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)存在耐药性，为此，Yousefi等提出利用循环肿瘤细胞DNA、临床资料和放射组学特征综合预测TKI的疗效，该方法预测非小细胞肺癌患者EGFR靶向治疗预后具有一定的价值。
3.人工智能在肺结节发展预测的研究
人工智能的引入，肺结节的检出率提高的同时也带来了一些负面影响，如肺癌的过度诊断与治疗、患者的恐惧心理等。早期肺癌多表现为结节，但是肺结节的产生和发展是一个动态过程，不同的肺结节也具有不同的转归。
对于亚实性结节而言，有研究表明，其中有一部分可能是因为炎症、嗜酸性粒细胞增多等因素而产生，在进行激素等相应的治疗后会消失，这一类结节为暂时性的肺结节。Huang等利用基于FGP-Net的迁移学习构建模型，用来区分暂时性与持续性的亚实性结节。在验证集中，该模型准确率为0.859，具有良好的区分性能。
Xue等将肺结节分为生长组与非生长组，使用Logistic回归分析构建了放射组学特征与临床参数相结合的列线图，以预测肺结节的2年生长情况，该列线图在验证集中AUC达到了0.843。建立能够预测肺结节发展的模型有着十分重要的临床意义，可以完善肺结节的管理策略，有利于更精准的对肺结节进行干预治疗。
4.总结
综上所述，随着人工智能模型的不断优化，其对肺结节的检出与分类越来越准确，为临床评估和治疗提供了有效信息。然而，人工智能模型对于罕见肺癌的识别与诊断仍存在不足；在亚实性肺结节病理分型的预测中还需要进一步改善分组；预测肺结节发展趋势的模型也相对较少。未来利用人工智能进行肺结节评估仍有广泛的发展前景。
来源：石逸秋,沈雨雯,刘可夫.基于人工智能的CT肺结节评估的研究进展[J].临床放射学杂志,2024,43(03):476-479.
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