乳腺癌作为全球女性第二大常见恶性肿瘤，其早期治疗效果虽大幅提升，但部分高危患者仍存在较高的术后复发风险。传统的监测方法如成像技术难以早期发现复发，限制了精准干预的时间窗口。近年来，血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）作为非侵入性肿瘤标志物，其敏感检测被认为是监测分子残留病灶（MRD）及预测复发风险的有效新策略。然而，目前外显子组测序（WES）或数字PCR等技术在检测低丰度ctDNA时存在敏感度和特异性不足，导致在一些亚型如HER2阳性和激素受体阳性乳腺癌中的检出率受限。因此，提升检测灵敏度，准确识别低水平残留病灶，是改善早期乳腺癌患者病情监测和预后评估的关键挑战。
近日，一项发表于Annals of Oncology的研究基于全基因组测序驱动的超高灵敏ctDNA检测平台在早期乳腺癌分子残留病灶检测中的临床性能。该研究由The Institute of Cancer Research和Royal Marsden Hospital等机构联合开展，利用NeXT Personal MRD平台，针对78例早期乳腺癌患者设计个体化ctDNA检测方案，追踪肿瘤特异性变异，分析总计617份血浆样本。研究重点评估了ctDNA MRD的检测敏感性、与临床复发的相关性及预后价值，为精准肿瘤监测与患者管理提供了新的分子证据。
研究共纳入78名早期乳腺癌患者（TNM阶段I-III），涵盖23例三阴性乳腺癌（TNBC）、35例HER2阳性及18例激素受体阳性（HR+）患者。利用WGS技术，团队为每位患者设计了个性化的ctDNA多变异位点追踪面板，追踪中位数达1451个变异位点（范围706-1934），极大提升了检出灵敏度。
- ctDNA诊断阶段检出能力：
在诊断前（治疗前）采集的血浆样本中，ctDNA检出率高达98%（49/50），诊断时ctDNA丰度中位数为1225 PPM，覆盖丰富的变异谱。各亚型检出率均高，TNBC和HER2阳性组达到100%，HR+组也实现了88%的检测率，明显优于WES（84%）和dPCR（76%）。39%的ctDNA检测丰度低于100 PPM，强调了超灵敏检测的重要性。（见Fig1） - 术后及随访期MRD检测：
在术后监测阶段，11名最终复发患者全部在临床复发前检测出ctDNA MRD，实现100%敏感性，且中位首次检测ctDNA浓度为13.1 PPM，远低于以往技术阈值。相反，所有未复发患者在随访期间均检测不到ctDNA，阴性预测值达100%。通过动态监测，超过一半的ctDNA阳性病例可在临床复发前15个月（范围0.9-61.5个月）检测到残留病灶，为早期干预争取了宝贵时机。（见Fig2） - 预后价值及临床相关性：
诊断阶段ctDNA水平与复发风险呈正相关，ctDNA丰度增加10倍，复发风险和肿瘤相关死亡风险分别增加82%和119%。术后MRD阳性显著预示更差的无复发生存期（RFS）和肿瘤特异性生存期（CSS）（P<0.0001）。早期采样（术后6周和6个月时）无ctDNA检测显示患者长期预后良好，术后长期MRD阴性者10年无复发概率超过98%。 - 与传统检测方法对比：
本平台检测灵敏度和特异性显著优于WES及dPCR方法，尤其在乳腺癌HR+和HER2+亚型表现更为突出。此外，低丰度ctDNA的检测赋予更长的提前期，提高了分子复发的早期预警能力。
早期乳腺癌ctDNA超灵敏检测表现，治疗前及随访期间乳腺癌患者ctDNA检测丰度分布及不同检测方法之间的诊断敏感性比较
术后ctDNA MRD检测预警复发及预后分析，Kaplan-Meier曲线展示MRD阳性与阴性患者无复发生存及肿瘤特异性生存显著差异，同时示意ctDNA首次检测时间较临床复发的领先期
研究意义与未来展望
本研究首次系统显示基于WGS技术的超灵敏个性化ctDNA检测策略，在早期乳腺癌中实现了极高的诊断前敏感性及准确的术后MRD检测，明显优于传统WES和dPCR技术。这不仅为早期精准识别残留微小病灶及复发风险提供了强有力的分子依据，也为个体化治疗干预提供了可能。尤其是在HER2阳性及激素受体阳性患者中，传统检测灵敏度较低的难题被有效突破，为这些亚型的复发监测带来了实质提升。此外，较长的临床复发提前诊断期为制定早期治疗策略、优化随访方案提供了时机，预示未来ctDNA MRD检测有望成为乳腺癌术后风险分层和治疗指导的重要工具。
然而，研究也指出肿瘤组织样本的可获得性限制了该技术的普适性，且检测流程较为复杂，可能影响临床应用的时效性。未来研究可聚焦于扩大样本量，优化检测流程并联合更多多组学指标，进一步提高检测效率和应用范围。同时，开展前瞻性临床试验验证其在治疗决策中的直接临床价值，将推动检测平台在乳腺癌精准医疗中的广泛落地。
梅斯点评
“本研究通过创新的全基因组驱动个性化ctDNA检测，打破了早期乳腺癌MRD检测的技术瓶颈，实现了更高灵敏度和更长的提前诊断时间窗。这为精准医学时代的复发监测和个性化治疗干预提供了坚实基础。未来，如何结合临床数据与新兴生物标志物，实现快速、经济、广泛的临床推广，将是推动乳腺癌患者生存获益的关键。”
——梅斯张博士
原始出处
Garcia-Murillas I, Abbott CW, Cutts RJ, et al. Whole genome sequencing-powered ctDNA sequencing for breast cancer detection. Ann Oncol. 2025;36(6):673-681. DOI:10.1016/j.annonc.2025.01.021
