全球约有8.28亿成年人患有糖尿病，2型糖尿病占绝大多数。2型糖尿病患者罹患心血管疾病的风险显著增加。近年来，GLP-1受体激动剂及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在降低2型糖尿病患者心血管不良事件的临床价值已被大量证据支持。司美格鲁肽作为一种长效GLP-1受体激动剂，其注射剂型已显示心血管保护效应。然而，口服剂型的心血管保护效果尚未有充分证据。
近日，发表于《新英格兰医学杂志》的SOUL试验，旨在通过大型、多中心随机对照研究评估口服司美格鲁肽在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病或两者兼有的高风险2型糖尿病患者中的心血管疗效。该临床试验纳入了9650名年龄≥50岁、伴有明确心血管疾病、慢性肾病或两者兼有的2型糖尿病患者，平均随访近4年。研究结果显示，口服司美格鲁肽显著降低了主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）的发生率，提示其作为口服GLP-1激动剂在高风险患者中的临床潜力。
研究方法
SOUL试验设计为国际、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的事件驱动、优势检验Ⅲb期临床试验。纳入年龄≥50岁，HbA1c 6.5%-10.0%，伴有冠心病、脑血管病、外周动脉病变或慢性肾病（eGFR<60 ml/min/1.73m²）的2型糖尿病患者。排除终末期肾病或长期肾脏替代治疗患者。
随机分配接受口服司美格鲁肽（最大14mg每日一次）或安慰剂，均联合标准治疗。剂量由3mg起逐步增至14mg。服药指导强调空腹服药，服药后至少30分钟方可进食或服用其他药物。
主要终点为三项复合主要不良心血管事件（MACE）：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。次要确认终点包括五项复合的重大神经肾疾病事件。所有事件均经独立盲法委员会确认。随访时间约4年。
研究结果
| 试验组 | 口服司美格鲁肽 (n=4825) | 安慰剂 (n=4825) | 危险比 (95% CI) | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 主要终点 MACE发生率 | 579例 (12.0%, 3.1/100人年) | 668例 (13.8%, 3.7/100人年) | 0.86 (0.77-0.96) | 0.006 |
| 心血管死亡 | 301例 (6.2%) | 320例 (6.6%) | 0.93 (0.80-1.09) | — |
| 非致死性心肌梗死 | 191例 (4.0%) | 253例 (5.2%) | 0.74 (0.61-0.89) | — |
| 非致死性卒中 | 144例 (3.0%) | 161例 (3.3%) | 0.88 (0.70-1.11) | — |
| 重大肾脏疾病事件 | 403例 (8.4%) | 435例 (9.0%) | 0.91 (0.80-1.05) | 0.19 |
| 严重不良事件发生率 | 47.9% | 50.3% | — | 0.02 |
| 胃肠道不良事件 | 5.0% | 4.4% | — | — |
研究平均随访47.5个月。口服司美格鲁肽组MACE风险显著降低（P=0.006），主要由非致死性心肌梗死的减少驱动。肾脏终点未达统计学显著差异。口服司美格鲁肽组严重不良事件发生率略低，胃肠道副作用略高，但整体安全性良好。
主要心血管结局事件的无事件生存曲线：与安慰剂相比，口服司美格鲁肽组MACE累计发生率显著降低
代谢指标水平变化：口服司美格鲁肽组显示HbA1c显著下降，体重减轻显著且高敏感C反应蛋白水平降低
讨论
该研究证实了口服司美格鲁肽在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病或两者兼有的2型糖尿病患者中显著降低心血管主要事件的能力，且安全耐受性良好。相较于此前注射剂型司美格鲁肽的结果，口服剂型提供了非注射、患者依从性更高的用药选择，为临床实践增加了便利。非致死性心肌梗死风险的显著减少提示在心肌缺血方面的潜在优势。
本研究未发现口服司美格鲁肽对肾脏终点有显著影响，可能与入组患者基线肾功能较好有关，且药物生物利用度差异亦可能是影响因素。未来可能需针对肾功能较差患者进一步研究验证。此外，试验人群女性及黑人代表性较低，未来需关注这些亚群体的治疗效果。
总体而言，SOUL试验为口服GLP-1受体激动剂的心血管益处提供了强有力循证支持，促进2型糖尿病合并心血管疾病患者的精准治疗。
梅斯点评
梅斯张博士点评：SOUL试验为我们带来了口服司美格鲁肽在临床上的重要突破，尤其在患者倾向于口服药物而非注射剂时提供了极大便利。此次研究拓展了GLP-1受体激动剂的临床应用边界，提示口服方案同样可以获得心血管保护效果。未来，可以进一步探索其对肾脏保护的效果，特别是在慢性肾病进展的更高级别患者中，也期待真实世界数据来验证临床试验的广泛适用性。
原文出处
McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2025;392:2001-2012. DOI: 10.1056/NEJMoa2501006.
