抗肿瘤免疫治疗中并发的免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是少见的免疫相关不良反应类型，一旦发生，会严重影响后续的抗肿瘤免疫治疗，甚至导致呼吸衰竭或死亡。但若能及早被识别、诊断，并给予及时、合理的治疗,大多数患者预后良好，部分患者有可能后续接受免疫再挑战。本文根据相关指南共识整理了CIP诊断标准、分级规则及治疗策略，供临床医师参考。
CIP的治疗流程
1. CIP的诊断标准
恶性肿瘤患者，在接受ICI抗肿瘤免疫治疗后出现新发肺部阴影，在除外肺部感染、肺部肿瘤进展、肺水肿及其他原因引起的间质性肺疾病后，结合病史、血清学化验、病原学筛查、支气管镜等检查结果以及胸部CT表现后诊断CIP；并结合临床表现、病情进展速度等进行CIP的病情严重程度分级。推荐有条件的医疗机构，开展MDT的模式诊断CIP进行严重程度分级及全程管理。管理CIP的MDT团队建议包括呼吸与危重症医学科专科医师、肿瘤专科医师、放射科医师、病理科医师、临床药师、康复治疗师及护理团队，并建议呼吸专科医师全程参与CIP患者的管理。
2. CIP的病情分级
CIP患者的病情分级是制定CIP患者治疗措施的基础，必须对CIP患者进行病情严重度分级：结合患者的临床表现、氧合程度、进展速度等综合评价后进行CIP分级；诊断CIP后的全程管理中，建议根据病情变化动态评价CIP病情，及时调整分级和相应的治疗措施。目前尚无可参考的CIP分级的客观指标。常用的CIP分级的标准包括美国国立卫生研究院、国家癌症研究所发布的不良事件通用术语标准（CTCAE）及由美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的免疫治疗相关不良反应管理指南中的分级标准。其中CTCAE标准更简单、实用，首先推荐选用。
3. CIP的治疗策略
（一）CIP的药物治疗
常用的CIP治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、IVIG等。
1）糖皮质激素（简称激素）
激素是CIP的一线治疗药物。激素的起始治疗剂量需结合CIP的严重度分级病情进展速度以及患者的基础疾病来定：对于3-4级CIP、快速进展者，起始治疗建议静脉给予大剂量激素治疗，不低于1mg·kg-1d-1泼尼松当量，部分指南中激素推荐量可高达2-4 mg·kg-1d-1，甚至有采用冲击剂量激素治疗的报道。对于3-4级CIP、缓慢进展者,起始治疗建议足量糖皮质激素,如1mg·kg-1d-1；对于1-2级CIP，若临床表现不明显、无进展者，可在密切监测随访下暂不给予系统性激素治疗；但若2级CIP患者，在监测过程中出现疾病进展、呼吸困难等临床表现，可以口服糖皮质激素，一般其实剂量在0.5-1mg·kg-1d-1，并在病情改善后逐渐减停。
糖皮质激素敏感的CIP在治疗起效后逐步减量至停用：2级CP糖皮质激素总疗程建议4-6周，3-4级CIP总疗程建议达到6-8周或以上，减量过程中需密切监测病情避免反复，警惕激素依赖性CIP。在初始激素治疗48-72h，如无症状好转，在进一步充分排查感染、肺栓塞等其他原因后考虑为激素难治性CIP，需要尽快联合其他药物治疗。激素治疗期间常规补充钙剂、维生素D3。
2）免疫抑制剂
吗替麦考酚酸酯、环磷酰胺、他克莫司以及硫唑嘌呤等传统的免疫抑制剂通常起效较慢，可作为激素起效后长期免疫抑制维持治疗，在治疗激素依赖性、复发性CIP中占有重要地位。
3）生物制剂
对于重症和危重症CIP患者，建议早期联合IL-6受体的抑制剂妥珠单抗，该药物作为强效炎症因子IL-6制剂，尤其适用于高炎症状态患者；该药可能不影响免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效，是CIP治疗的合适选择。英夫利昔单抗等抗TNF-x生物制剂被部分指南推荐用于早期联合治疗激素难治性3-4级CIP患者,并可重复给药，但其治疗CIP的疗效、继发感染及对肿瘤治疗效果的影响仍有待证实。由于临床前研究显示JAK抑制剂与ICI具有良好的协同活性，JAK抑制剂控制全身炎性反应的同时也可以很好地调节肿瘤微环境，抑制剂应用于CIP的临床研究也在积极进行中（NCT05899725等）。静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）通过被动免疫中和抗原起到抗炎作用，在CIP治疗中具有普遍良好的疗效和安全性，尤其适用于感染不能完全除外者。此外，IL-1、1L-17抑制剂以及抗纤维化药物可能具有潜在的治疗前景。
4）抗菌药物
发生CIP的恶性肿瘤患者，因为其前的抗肿瘤免疫治疗、抗肿瘤化疗和放疗、因CIP接受的激素治疗和免疫抑制等，往往处于免疫低下状态，是各种感染性疾病（包括机会感染）的易患人群。已有专家提出CIP接受激素和（或）免疫抑制剂治疗中，给予预防性磺胺药物的治疗。此外，部分呼吸道感染可能诱发或加重CIP，部分患者还同时存在CIP和肺部感染性疾病等复杂情况。
抗菌药物也是CIP药物治疗中的重要组成部分。如合并感染，获取病原学证据后给予针对性抗感染药物治疗的最佳选择。但是部分重症CIP患者病情危重、难以耐受支气管镜等有创检查，不能有效获取下呼吸道标本送检病原学，经验性抗菌药物治疗策略也常用在重症CIP临床诊疗中。
（二）CIP的呼吸支持
呼吸支持是改善重症CIP患者低氧血症的重要辅助手段，大致分为无创呼吸支持和有创呼吸支持，前者包括鼻导管、文丘里面罩、储氧面罩、经鼻高流量呼吸机、双水平气道正压通气呼吸机（BiPAP呼吸机）等非侵人性氧疗手段，后者主要指气管插管和机械通气。应根据重症CIP患者临床需求进行不同程度的呼吸支持。
（三）基础恶性肿瘤的治疗
发生CIP的患者应同时评估基础恶性肿瘤的疾病控制情况及抗肿瘤治疗的迫切程度，结合CIP患者的体能状态评分、有无抗肿瘤治疗禁忌等，综合权衡CIP患者是否能够接受抗肿瘤治疗以及接受何种抗肿瘤治疗。多项研究表明免疫治疗不良反应的发生与抗肿瘤疗效存在正相关，因此部分重症CIP的患者可能同时处于较好的肿瘤控制阶段，为处理患者严重的CIP病情争取到宝贵的时间。在肿瘤治疗需求迫切的患者中,如排除抗肿瘤治疗禁忌，权衡风险获益后可在密切监测下进行化疗、抗血管靶向治疗、靶向治疗等系统性抗肿瘤治疗或放疗、射频消融等局部抗肿瘤治疗。考虑到CIP患者尽管停用ICI治疗，其他抗肿瘤治疗如小分子靶向药、胸部放疗同样存在肺毒性风险,需要进行密切监测。
（四）并发症/合并症的治疗
免疫检查点抑制剂治疗的患者在发生CIP同时可能伴发其他系统的免疫治疗不良反应，应给予充分重视、积极排查,并根据其他免疫治疗不良反应的病情需要调整激素等药物治疗强度。
CIP诊治过程中需注意排查血栓栓塞性疾病必要时给予治疗；如无明确血栓证据，对于重症CIP患者，如无禁忌建议酌情使用预防量抗凝治疗。
在针对CIP进行治疗的同时，应关注感染、医源性库欣综合征（类固醇相关糖尿病、高血压、向心性肥胖、蛋白质及脂代谢异常）等代谢紊乱、水钠潴留、消化道出血、骨质疏松等并发症，加强监测及支持治疗。
（五）免疫治疗再挑战
1-2级CIP在病情缓解后，可根据个体化情况恢复ICI治疗,并密切监测CIP再发。3-4级CIP患者在早期的国内外指南中曾被建议永久停用ICI。随着对免疫治疗相关不良反应处理经验的不断积累及临床证据的丰富，近年来重症CIP患者免疫治疗再挑战也被认为是可行的。鉴于再挑战患者中相当比例再发相同iAE，建议在既往CP治疗效果良好、仍保留有较好的肺功能、ICI治疗潜在获益大的患者中谨慎进行免疫治疗再挑战的时机选择上，需要CIP缓解至1级及以下及且泼尼松剂量10mg/d或以下；也可考虑定期复查病情,待恶性肿瘤疾病进展后再挑战;有研究结果显示泼尼松10-15mg/d或以上剂量持续会降低ICI疗效。药物选择方面：尽管有研究提出ICI类型转化策略，但现有证据提示该策略不能降低CIP的发生风险。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
