核心要点
- 达格列净（SGLT2抑制剂）显著改善代谢功能相关性脂肪性肝炎（MASH）患者的肝脏炎症活动度和纤维化，无纤维化进展风险。
- 48周治疗后，达格列净组MASH改善比例达53%，对照组30%；MASH解决率分别为23%与8%，纤维化改善率分别为45%与20%。
- 达格列净治疗安全耐受性良好，严重不良事件低，副作用发生率与安慰剂组相仿。
代谢功能相关性脂肪性肝炎（MASH，前称非酒精性脂肪性肝炎NASH）是伴发肝脂肪浸润、炎症及肝细胞气球样变的进行性肝病，常加速纤维化进展，最终导致肝硬化甚至肝癌。全球5%以上成人受其影响，且糖尿病和肥胖患者中患病率超过30%。MASH与胰岛素抵抗、代谢综合征高度相关，是心血管疾病及慢性肾病的重要风险因素。
治疗MASH至今仍无获批特效药物，尽管已有诸如吡格列酮、GLP-1受体激动剂等药物展现一定疗效，但真正针对肝纤维化的长效安全治疗仍然短缺。SGLT2抑制剂作为治疗糖尿病、心衰及肾病的创新药物，最近显示出调节能量代谢、改善胰岛素抵抗和抗炎抗纤维化等潜在保护作用，但其对经肝活检确诊MASH患者肝组织学改善的影响，尚缺高质量临床证据。
因此，本研究旨在填补该领域空缺，评估达格列净对MASH肝脏病理学指标的改善效果及其安全性，明确SGLT2抑制剂在MASH治疗中的临床价值。
这项研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。共招募154例经肝活检确诊的MASH患者（NAS评分≥4，且各亚项评分≥1），随机1:1给予每日10mg口服达格列净或匹配安慰剂，治疗周期48周。研究期间，参与者均接受标准生活方式指导。
主要终点为：在48周时，MASH改善（非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）降低≥2分或NAS≤3），且无肝纤维化进展（纤维化分期无上升）。次要终点包括：MASH解决（肝细胞气球样变评分=0，炎症评分0-1）无纤维化恶化，以及纤维化改善（纤维化分期至少下降1期）且MASH无恶化（NAS各亚项无增加）。采用意向治疗法分析，缺失数据视为无响应。
肝活检由双盲中央病理学家团队统一评估，确保病理诊断一致性。全程监测血糖、肝酶、体重、腹部脂肪含量（CT）、肝脏脂肪及硬度（FibroScan）等指标。
研究结果详述
两组患者年龄偏年轻，以男性为主，基础代谢指数、肝脏病理指标及代谢指标均匹配良好。
主要疗效终点
- 达格列净组MASH改善且无纤维化恶化患者比例为53%（41/78），安慰剂组30%（23/76），组间风险比1.73（95%CI 1.16-2.58，P=0.006）。
- 达格列净组NAS平均下降1.99分，安慰剂组下降0.60分，组间差异-1.39（95%CI -1.99至-0.79，P<0.001）。
次要终点
- MASH解决（气球样变0，炎症0-1）无纤维化进展：达格列净组23% vs 安慰剂组8%（风险比2.91，95%CI 1.22-6.97，P=0.01）。
- 纤维化改善无MASH恶化：达格列净组45% vs 安慰剂组20%（风险比2.25，95%CI 1.35-3.75，P=0.001）。
次级指标改变量
| 指标 | 安慰剂组（变化均值，95%CI） | 达格列净组（变化均值，95%CI） | 组间差异（均值，95%CI） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 肝脏脂肪评分 | -0.37 (-0.56 ~ -0.18) | -0.82 (-1.00 ~ -0.64) | -0.45 (-0.71 ~ -0.19) | <0.001 |
| 肝细胞气球样变评分 | -0.17 (-0.31 ~ -0.03) | -0.60 (-0.74 ~ -0.47) | -0.43 (-0.63 ~ -0.24) | <0.001 |
| 肝脏炎症评分 | -0.07 (-0.26 ~ 0.11) | -0.56 (-0.73 ~ -0.38) | -0.49 (-0.74 ~ -0.23) | <0.001 |
| 纤维化分期 | -0.22 (-0.39 ~ -0.06) | -0.77 (-0.92 ~ -0.61) | -0.54 (-0.77 ~ -0.31) | <0.001 |
| 肝脏弹性模量（kPa） | -1.72 (-2.17 ~ -1.26) | -3.23 (-3.68 ~ -2.79) | -1.51 (-2.15 ~ -0.88) | <0.001 |
| γ-谷氨酰转移酶（U/L） | +0.57 (-6.76 ~ +7.91) | -16.96 (-24.06 ~ -9.86) | -17.53 (-27.75 ~ -7.32) | <0.001 |
代谢指标改善
| 指标 | 安慰剂组（变化均值） | 达格列净组（变化均值） | 组间差异（均值） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 体重（kg） | -0.75 (-1.60~0.11) | -4.26 (-5.07~-3.44) | -3.51 (-4.69~-2.33) | <0.001 |
| 腰围（cm） | -0.61 (-1.50~0.28) | -3.35 (-4.20~-2.49) | -2.74 (-3.96~-1.51) | <0.001 |
| 空腹血糖（mmol/L） | +0.06 (-0.20~0.33) | -0.32 (-0.57~-0.06) | -0.38 (-0.75~-0.01) | 0.04 |
| HbA1c（%） | -0.08 (-0.25~0.08) | -0.37 (-0.52~-0.21) | -0.29 (-0.51~-0.06) | 0.01 |
| 胰岛素抵抗（HOMA-IR） | +1.53 (0.76~2.31) | +0.28 (-0.45~1.01) | -1.26 (-2.30~-0.21) | 0.02 |
| 总胆固醇（mg/dL） | +10.86 (5.25~16.48) | +1.43 (-3.98~6.85) | -9.42 (-17.23~-1.63) | 0.02 |
| 低密度脂蛋白（LDL） | +6.44 (1.32~11.56) | -5.13 (-10.07~-0.20) | -11.57 (-18.67~-4.47) | 0.001 |
安全性评估
- 达格列净组不良事件发生率56%，安慰剂组64%，两组无显著差异。
- 引起停药的严重不良事件分别为1%和3%，达格列净仅1例患者因尿路感染停药，未见糖尿病酮症酸中毒或严重低血糖事件。
- 常见不良事件包括新冠感染、失眠和痛风，均为轻度。
研究价值与临床意义
本次DEAN试验开创性地证实了SGLT2抑制剂达格列净在经活检确诊的MASH患者中，具有显著的肝组织学改善效果，包括炎症活动度和纤维化双重获益。这不仅仅是非侵入性肝指标的改善，而是通过直接病理活检数据验证了疗效，填补了此前临床试验的空白。
鉴于纤维化是预测肝病长期预后的核心指标，达格列净显著减少纤维化进展并促进纤维化回退的发现，预示该药有潜力降低肝硬化及肝癌风险。更重要的是，达格列净同时改善代谢参数（体重、胰岛素抵抗、脂质谱）及肝功能，表明其对MASH复杂代谢谱的整体调控作用。
安全性方面，达格列净表现出良好耐受，未增加严重相关风险，符合SGLT2抑制剂在其他指征中的良好安全特征。
本研究成果为未来MASH患者临床用药提供了有力支持，尤其是合并2型糖尿病的患者群体。并且，说明了体重减轻在药物疗效中的重要中介作用，提示综合代谢管理是治疗MASH的关键路径。
不过，本研究人群以较年轻、男性偏多的华人患者为主，未来需要大规模多族群、长期随访研究，验证达格列净对MASH相关硬终点的影响。
梅斯张博士点评：
“DEAN试验是迄今为止最具说服力的研究，首次通过临床随机对照试验数据彻底验证了SGLT2抑制剂（达格列净）在代谢相关脂肪性肝炎治疗中的疗效。除传统糖尿病外，这批药物在肝脏代谢紊乱中的应用前景被极大拓宽。尤其是纤维化改善的确定性结果，预示着达格列净能改变该慢性肝病的自然病程。将来还可以探索达格列净与GLP-1受体激动剂等药物的联用效果，是否具备疗效叠加或协同效应，以期实现MASH治疗的多靶向突破。此外，针对不同人群、不同纤维化阶段的精准个体化治疗策略也值得深入研究，助力MASH患者获得最大获益。”
原始出处
Lin J, Huang Y, Xu B, et al. Effect of dapagliflozin on metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ. 2025;389:e083735. doi:10.1136/bmj-2024-083735.
