作者：赵克，朱洁莹，顾新华，浙江大学医学院附属第一医院口腔科
实体器官移植技术（solid organ transplantation，SOT）已经成为终末期器官衰竭疾病的有效治疗办法。同时，随着手术技术的进步和免疫抑制疗法的进展，患者的生存期也得到了延长。然而，接受器官移植的患者口腔健康状况普遍较差，同时可能存在牙缺失的问题，显著影响了生活质量，因此恢复口颌系统功能对于此类患者尤为重要。
种植治疗现已成为牙缺失的常规治疗方法，随着器官移植患者数量的增加以及生存时间的延长，临床医生也面临着越来越多器官移植患者的口腔种植治疗需求。然而，长期的脏器功能不全所引发的骨质疏松等骨骼异常状态，移植术后并发症及长期免疫抑制治疗对骨矿物质代谢的不利影响，为实体器官移植患者的口腔种植修复带来了独特的挑战。
1.实体器官移植对骨及种植体骨结合的影响
1） 原发疾病：
有研究表明，在等待移植的实体器官衰竭的患者中，骨质疏松症等骨骼健康状态不良的现象很普遍，其中，肺衰竭患者的骨质疏松症患病率最高，达67%。经久不愈的一些原发疾病，如肝硬化、慢性肾病、冠心病、慢性阻塞性肺病以及年龄、营养、长期类固醇药物的治疗等因素均可能会使多种物质代谢发生改变，引起移植前骨病。骨病的特征因衰竭的器官而异，最常见的是骨量减少和骨强度降低。
器官衰竭时，机体常会处于维生素D缺乏的状态，继而引发甲状旁腺功能亢进，从而增加破骨细胞活性，引起骨吸收增加。此外，相关治疗药物如袢利尿剂、糖皮质激素的使用以及低氧血症、高碳酸血症也会加剧骨病的发展。器官移植后，患者的生存质量得以提高，但原发疾病对骨的影响并不能被完全消除。
2） 免疫抑制剂：
排异反应是实体器官移植最严重的并发症之一，患者通常需要终身进行免疫抑制治疗；临床上广泛使用的免疫抑制剂的主要机制为T细胞抑制。移植后前期会大剂量使用糖皮质激素，维持治疗阶段通常是2～3种不同类别的免疫抑制剂的组合，例如他克莫司、吗替麦考酚酯等。免疫抑制药物也会使成骨细胞及其功能受到抑制，导致骨吸收和在许多情况下药理学诱导的骨质疏松症。
（1）糖皮质激素：糖皮质激素（glucocorticoid，GC）被用于器官移植后的大多数免疫抑制方案。糖皮质激素对骨代谢具有多种作用，会导致骨强度与骨量的减少，且主要与骨小梁的密度降低有关。在临床上，糖皮质激素诱导的骨质疏松症是继发性骨质疏松症最常见的形式，移植后早期大量糖皮质激素的使用是骨质减少的主要原因。
一方面，糖皮质激素通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（peroxisome proliferator activated receptorγ2，PPARγ2）表达，以及抑制典型的Wnt/β-连环蛋白信号通路两种途径，减少成骨细胞的产生，促进成骨细胞的凋亡。此外，糖皮质激素还可抑制刺激骨细胞生成的生长激素和胰岛素生长因子-1。
另一方面，糖皮质激素增加核因子κβ受体活化因子（receptor for activation of nuclear factorκB，RANK）的产生，并减少骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的生成，增强破骨细胞的分化、活化和存活。
糖皮质激素通过拮抗维生素D的作用，减少肠钙吸收及抑制肾小管钙重吸收，造成负钙平衡，并诱发性腺功能减退，抑制睾酮、雌激素和肾上腺雄激素的合成而对骨骼产生间接影响。最近的临床前研究提示，过量的糖皮质激素也会破坏肠道微生物群，这可能导致对骨骼的有害影响。
糖皮质激素对种植体周围骨结合的影响一直具有争议。糖皮质激素可以降低植入兔胫骨的种植体周围骨密度及骨接触面积，对种植体骨结合产生负面影响。然而，Fujimoto等发现，相比于植入兔胫骨部位的种植体，下颌骨中的种植体周骨结合受到糖皮质激素的影响较小。Petsinis等的回顾性研究也表明用于全身性疾病的糖皮质激素摄入对未进行骨移植的种植体骨结合和3年留存率没有明显影响。
（2）钙调磷酸酶抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor）主要包括环孢素A和他克莫司（Tacrolimus），它的研发成功抑制了器官排斥反应，大大提高了移植物的存活率。钙调磷酸酶抑制剂可以增加甲状旁腺激素的分泌，提高破骨细胞活性，并且与高钙尿症有关，进而引起移植后骨质疏松症。
他克莫司能够促进破骨细胞分化增加，抑制破骨细胞凋亡，同时又可增强成骨因子的表达，进而促进成骨细胞的分化成熟；其复杂的作用机制可同时增强骨吸收和骨形成活性，有助于骨转换增加，尤其是在骨皮质区域。Zheng等的研究表明，他克莫司免疫抑制治疗对植入小鼠股骨中的钛种植体周围骨结合会产生负面影响。
环孢素A可导致骨重塑周期不平衡，引起高转换率骨质减少，并伴有骨小梁丢失，血清骨钙素和1，25-（OH）2维生素D短暂升高。种植体植入前后短期或长期的环孢素A给药，都会对种植体周骨愈合产生不良影响，导致种植体周骨接触面积减小，骨密度降低，种植体的旋出扭矩减低。组织学研究表明，环孢素A给药虽不能阻止骨形成和矿化，但类骨成熟和矿化发生得更慢，程度更小，且给药时间越长，种植体周围的骨质量及骨结合可能受到的影响越大。
（3）其他免疫抑制剂：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of Rapamycin inhibitors，mTORi）也常用于器官移植接受者，主要包括西罗莫司（Sirolimus）和依维莫司（Everolimus）。mTORi对实体器官移植接受者的骨骼健康和骨折的影响尚不清楚。Westenfeld等进行了体内与体外实验研究，观察到西罗莫司可显著降低破骨细胞前体的增殖，并增强破骨细胞前体的凋亡。
一项动物研究表明，与他克莫司和环孢素相比，西罗莫司是一种保留骨的免疫抑制剂。此外，依维莫司也可通过减少破骨细胞介导的骨吸收来减少卵巢切除大鼠骨松质的丢失。然而，在Gregorini等的回顾性研究中，西罗莫司的使用与肾移植后骨质疏松症的发生之间存在关联。因此，mTORi对实体器官移植患者的骨影响仍有待研究，其他常用药物如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤对骨代谢未见明显不良反应。
2.实体器官移植患者的口腔种植治疗进展
1） 种植体骨结合：
在使用免疫抑制剂的器官移植患者中，是否会发生骨结合不良及免疫抑制药物对骨结合的影响是临床医生关注的要点。Radzewski等在种植体植入时及4个月后对种植体稳定性进行测量，其稳定性商均超过55，表明种植体初期及骨结合期稳定性良好。2年后的边缘骨水平在器官移植患者中与对照组无显著差异，且与植入时扭矩、药物使用种类无明显关联。尽管与接受一种免疫抑制剂的患者相比，接受两种的患者种植体边缘骨吸收更多，但不足以影响临床稳定性及种植体留存率。
2） 种植体周微生物：
多项研究中，免疫抑制剂的使用并未使牙周及种植体周微生物发生变化。Heckmann等在移植患者与非移植患者的种植体周围龈沟液中均未检出伴放线菌、福赛坦氏菌、直弯曲菌和齿垢密螺旋体，检出牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌和腐蚀艾肯菌水平较低。黏膜拭子也显示两组患者存在丰富的正常口腔菌群，包括大肠埃希菌和白色念珠菌。另一组学者的前瞻性研究也得到了相似的结果，移植组和对照组1年平均骨丧失及病原体检出率无统计学差异。
3） 种植治疗成功率：
骨水平种植体的应用也将种植体与外界环境隔离，避免了细菌入侵。因此，多数研究中采用的是骨水平种植体且不进行骨移植的方案。Paredes等对16例肝移植患者进行了种植义齿修复治疗，经过8年追踪研究发现，种植体留存率为100%，且种植体周炎和种植体周黏膜炎的发生率与健康对照组相比无统计学差异。Gu等对1例使用他克莫司进行治疗的肝移植患者植入11颗种植体的病例报告及对13例肝移植患者种植治疗的回顾性研究也表明，器官移植后免疫抑制剂的使用对种植治疗中短期的成功没有不利影响。
Hernández等在对接受种植治疗的肾移植患者为期7年的随访中，发现种植体周围黏膜的愈合与长期留存率也并未受到影响。基于牙列缺损移植患者的种植成功率，也有医生对下颌无牙颌的移植患者进行种植体支持的覆盖义齿修复，10年后进行随访时，两颗种植体的改良菌斑指数、龈沟液流速、改良出血指数和探诊深度等参数均在正常范围内，仅出现了轻微的骨丢失（3.2 mm），但对种植体的稳定性及留存率没有影响。
Dalla等还在肝移植患者中进行了骨增量手术的尝试，种植体植入2年后与周围骨结合良好，并未发生种植体周疾病。但是，骨增量以及无牙颌的种植治疗可能增加术后感染的风险及影响种植体留存率，还需要更多的研究来证明其在种植治疗中的安全性。
3.实体器官移植患者的口腔种植治疗注意事项
在短期和中期时间内，种植义齿修复对器官移植患者是一种安全、有效的治疗手段。实体器官移植患者种植治疗成功的关键之一是将免疫抑制药物所引起的并发症风险降至最低，因此感染的控制及种植体负荷时间在器官移植患者的种植治疗中尤为重要。
实体器官移植患者的口腔卫生状况普遍较差。口腔感染的发生不仅对牙及种植体产生影响，甚至可能引起全身感染，危及移植的器官。为了尽可能避免器官移植后的口腔并发症，在患者接受器官移植前，应进行口腔检查，对牙周及根尖周感染进行控制，拔除无法保留的牙，清除口腔内潜在的感染源。口腔中天然存在的细菌，尤其是厌氧菌的存在可能会引起口腔手术后短暂的菌血症，因此，对于使用免疫抑制剂的患者，种植术前术后应使用抗生素预防感染，但使用的抗生素种类、剂量以及时间尚无统一的指南。
免疫系统在骨与种植体的愈合过程中起着至关重要的作用，而接受免疫抑制剂治疗的器官移植患者免疫功能低下，可能会引起早期种植体骨结合受损。建立有效的上皮黏附及软组织封闭，防止口腔细菌侵入，促进早期种植体与骨的结合，是种植成功的关键。快速的骨质流失通常发生在实体器官移植后的12个月内，且伴随着骨折的风险显著增加，种植手术的时机不宜在此期间，以免骨密度的减低影响早期种植体与骨的结合。Burtscher等的系统评价结果表示，器官移植与种植手术之间的平均间隔为40个月，至少为12个月，但器官移植和种植体植入手术之间的时间间隔对于种植体的临床稳定性及留存率并未产生影响。
总之，在对器官移植患者进行口腔种植治疗时，要特别注意以下几点：（1）进行器官移植手术前，应对口腔状况进行详细检查，并尽可能去除所有潜在的炎症来源；（2）器官移植手术与种植手术的时间间隔建议在12个月以上；（3）种植手术前后均应使用抗生素控制感染；（4）应当避免种植体过早负荷，至少在种植体植入3个月后戴入修复体，以保证种植体周围充分的骨结合；（5）患者口腔卫生的维护及定期复诊。
4.总结
器官移植患者生存期延长的同时，生存质量的改善也至关重要。尽管相关原发疾病及免疫抑制药物对骨代谢具有不良影响，但根据目前研究，种植义齿修复可以作为一种安全、有效的治疗方案，解决这一群体的牙缺失问题。新的免疫抑制药物的出现及用药方案的改变也能够使其骨毒性降低，降低了种植治疗的相关风险。在种植治疗以及后续维护过程中，口腔医生需要与相关专科医生相互协作，密切沟通，严格控制各项操作的适应证，以保证所有治疗的安全性。因此，实体器官移植患者的药理学免疫抑制并不一定是种植失败及种植体周围疾病的危险因素，也不应是种植牙治疗的禁忌证。
来源：赵克,朱洁莹,顾新华.实体器官移植患者的口腔种植治疗研究进展[J].中国口腔种植学杂志,2024,29(02):190-194.
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