作者：曹钧钲，郑州大学第二附属医院 神经外科；宋军营，王瑞芳，河南中医药大学
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)病理改变多见磷酸化tau蛋白缠结和β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积。全基因组关联分析发现，在免疫应答过程中起主导作用的几种基因型[如髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2)、载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)]是AD的易感因素。
在AD患者脑脊液及大脑皮层发现了高水平炎性细胞因子，进一步证明中枢神经系统炎症反应是AD发病的重要因素。AD小鼠模型中固有免疫系统关键信号分子缺失会增加淀粉样蛋白沉积，致使小鼠认知能力下降。
作为大脑中常驻的固有免疫细胞，小胶质细胞对于AD是一把双刃剑：一方面，活化的小胶质细胞吞噬能力增加，有利于Aβ清除；另一方面，其过度活化所分泌的炎性细胞因子和神经毒性物质，不仅可导致神经元和突触损伤，还会促进斑块形成，恶化AD病情。近几年被各家广泛研究的TREM2因子，能够调节小胶质细胞由促炎表型M1向抗炎表型M2转变，改善神经炎症，TREM2 表达的调控受体在AD的发病机制中起着至关重要的作用。
本文就TREM2调节神经炎症在AD中的作用展开综述，以阐释TREM2在小胶质细胞应答反应中的具体作用和分子机制。
1. TREM2调节小胶质细胞免疫应答
TREM2 基因位于人类6号染色体，其编码的TREM2蛋白主要由胞内域、跨膜域、胞外域和信号肽组成，并表达于单核吞噬细胞中(如小胶质细胞、破骨细胞和肺泡巨噬细胞)，在大脑中，TREM2多存在于小胶质细胞膜表面，通过胞内域与信号蛋白结合、胞外域与配体结合以传递细胞内信号，改变小胶质细胞极化状态，以调节其吞噬作用和炎症反应。作为中枢神经系统中的固有免疫细胞，除静息型外，活化后的小胶质细胞还可分为M1型和M2型。
一般情况下小胶质细胞以静息状态存在于大脑内。当脑内出现异常病理信号时，静息的小胶质细胞不再能满足大脑需求，其可迅速转变为活化状态，并在病变部位大量积聚和增殖，此时损伤部位的小胶质细胞吞噬和清除能力迅速提高。短期内适量活化的小胶质细胞可以快速清除病理产物，保护脑部组织，但在病理状态剧烈或长期存在的情况下，过度激活的小胶质细胞所释放的神经毒性物质和炎性细胞因子，反而会加重中枢神经元的损伤与病情恶化，这可能和AD所致最终死亡密切相关。
TREM2可调节小胶质细胞由M1型向M2型转变，减少小胶质细胞过度激活后所释放的神经毒性物质和炎性细胞因子。Jiang等也证实，TREM2可通过诱导活化的小胶质细胞由M1型向M2型转化，显著下调IL-1β、IL-6及上调突触相关蛋白表达量而发挥神经保护作用(均P<0.05)。
羟基红花黄色素A 也可通过上调TREM2蛋白表达，促进BV2细胞极化状态转变，抑制Aβ1-42诱导的TLR4/NF-κB通路转导激活以调控下游炎性因子的表达。Wang等研究发现，AD 小鼠中TREM2改善炎症反应和认知损伤以及M1型小胶质细胞减少与PI3K/Akt/叉头框蛋白O3a(forkhead boxprotein O3，FOXO3a)信号通路有关。
除此之外，TREM2可通过PI3K/Akt通路抑制糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)降解，从而使GSK-3β、β连环蛋白(β-catenin)、轴蛋白(Axin)和腺瘤性结肠息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli protein，APC)四者形成的破坏物复合体解离，增加β-catenin入核率以调节小胶质细胞极化状态。综上所述，TREM2可从此3条通路调节小胶质细胞极化状态。
2. TREM2与其AD相关配体对认知功能的影响
TREM2唯有与其配体结合后才能发挥对应功能，目前熟知的TREM2配体有LPS、脂蛋白、磷脂、Aβ及凋亡神经元，其中与AD相关的配体主要包括Aβ、APOE4及受损神经元。而Aβ不仅是AD的主要病理改变，也是神经元受损的关键因素；APOE4 基因型则是AD患病的主要危险因素。
2.1 TREM2与Aβ
在AD中，Aβ被小胶质细胞表面的TREM2识别后，可介导小胶质细胞向Aβ聚集，并在增强其吞噬能力的同时，诱导小胶质细胞由促炎表型M1向抗炎表型M2转变。为了确定激动TREM2是否能对五转家族性AD 模型小鼠(APP K670N/M671L、I716V、V717I，PSEN1M146L、L286V；transgenic mice with five familialAD，5xFAD)产生治疗作用，Price等经小鼠颅内及全身给予TREM2激动剂AL002a，结果显示，在淀粉样蛋白沉积的5xFAD小鼠模型中，慢速激活TREM2可逆转淀粉样蛋白相关基因表达特征，促进小胶质细胞向斑块募集，致使淀粉样蛋白沉积减少以及改善AD模型小鼠空间学习和物体识别记忆能力。
2.2 TREM2与APOE
APOE 是一种多肽脂蛋白，其作为极低密度脂蛋白的主要成分，主要参与脂质调节与组织损伤修复，并且神经元与神经细胞中的胆固醇代谢有助于学习和记忆功能，TREM2可以通过与脂质化的APOE相结合调节稳定大脑中的脂质代谢状态。除此之外，APOE还可促进受损神经元修复及Aβ清除。人类主要拥有3种不同的APOE等位基因，分别为E2、E3 和E4，其中E2、E3 等位基因已被证实可改善AD 患者的认知功能，而APOE4与AD患病风险密切相关。
过表达APOE4的人，会出现Aβ摄取和细胞吞噬作用受损、tau蛋白磷酸化水平升高及神经细胞生长受抑制等病理改变。具体机制可能和APOE4 基因型所产生的APOE在结构上不但容易裂解而失去其正常功能，还会在裂解时产生毒害神经元的物质有关。在表达人类APOE4 亚型的双转基因AD 小鼠模型(APP/PS1，Mo/Huap695Swe+、PS1-DE9+)中，TREM2缺乏会导致斑块相关小胶质细胞中APOE mRNA表达显著降低。
Bradshaw等研究发现，在功能缺失的TREM2-/-小鼠中，斑块相关性小胶质细胞聚集减少，淀粉样斑块清除率降低及淀粉样斑块中的APOE也显著减少。上述证据证明，不仅APOE4 基因型会导致APOE蛋白表达下降，TREM2缺乏也会导致APOE4 基因型APOE表达减少，这可能是TREM2除了作用于小胶质细胞外的另一清除Aβ途径。
3. TREM2介导AD模型小鼠神经炎症反应及认知功能改变
AD小鼠模型是研究AD的重要工具，然而近年来研究发现，其在不同年龄阶段TREM2表达均存在差异性。王子奇通过透射电镜分别对10、24、36周APP/PS1小鼠展开Aβ斑块超微结构检测，发现随着年龄的增长，Aβ沉积面积呈增加现象，并且TREM2水平与Aβ呈正相关(r=0.82，P<0.01)；不仅如此，通过双色免疫荧光标记技术检测发现，TREM2与Aβ荧光信号呈相互叠加的状态。与野生型小鼠相比，在斑块形成前幼龄期TREM2过表达APP/PS1小鼠神经炎症和脑淀粉样变水平降低，突触丢失减少，然而在老年APP/PS1小鼠中，TREM2 过表达却失去了保护作用。
但Jay等的研究发现，TREM2缺乏也会加重老年期APP/PS1小鼠的淀粉样变性及神经元病变，并且低表达的TREM2还会减少致密性Aβ斑块的数量，导致可溶性Aβ增加，其与神经细胞接触面积增加而致神经毒性增强。虽然不清楚过表达TREM2对老年APP/PS1小鼠失去保护作用的原因，但现有研究证明，TREM2对神经系统是有保护作用的。这一结论在5xFAD模型小鼠中也可得到证实。研究发现，4 月龄的5xFAD 模型鼠TREM2 敲除后虽并未出现Aβ斑块的明显改变，但6~7月龄的TREM2 敲除5xFAD小鼠行为学检测出认知障碍及海马DG区老年斑负荷增加，8月龄5xFAD模型鼠TREM2的表达下降也显著增加小鼠海马区Aβ沉积面积(P <0.01)。
在5xFAD模型小鼠中，TREM2 敲除可能阻断了PI3K/Akt信号通路，导致FOXO3a活性上升，进而增加炎性因子表达。体外研究也证实，过表达TREM2导致PI3K/Akt 信号通路激活，增加FOXO3a磷酸化形式，减少炎性因子释放。
4. 结语
AD目前并无特效药，且患者发病后期多终止于炎症反应，作为小胶质细胞极化状态调控的关键因子，TREM2是当前研究的热点。基于AD小鼠的研究发现，老年AD小鼠TREM2过度激活虽不能改善AD症状，但TREM2缺乏却会加重疾病，证明TREM2是保护神经系统的关键因子；至于10~36周APP/PS1小鼠TREM2随Aβ持续增长，可能是小胶质细胞为了应对Aβ沉积而产生的保护性机制。
上文中的老年AD小鼠TREM2过度激活未起到保护认知功能的原因，可能和TREM2信号的过度激活导致了免疫耐受有关。推测在AD发生破坏性炎症激活的早期阶段，TREM2通过调节小胶质细胞极化状态起到神经保护作用；然而，随着淀粉样病变的进展，体内逐渐发生免疫耐受，导致TREM2作用效果降低，这一假设并不与TREM2缺乏在AD发展中的有害作用相矛盾。从目前研究成果看，TREM2可改善AD 炎症反应，但在AD晚期，过度激活TREM2失活是否由免疫耐受所导致，及如何能解决，仍然需要后续实验验证。
来源：曹钧钲，宋军营，王瑞芳.TREM2在阿尔茨海默病中介导免疫调节的研究进展[J].现代免疫学，2024，44(06)：526-529.
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