研究亮点
- Obicetrapib作为高度选择性的CETP抑制剂，在高危心血管事件患者中，叠加最大耐受剂量调脂治疗，可显著降低LDL胆固醇水平约30%。
- 该多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，obicetrapib不仅有效降低LDL-C，还改善非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及脂蛋白(a)等多项心血管风险相关指标，同时安全耐受性良好。
- 研究为心血管领域提供了CETP抑制剂新一代药物的临床证据，预示了其在高危患者实现更严格脂质控制的潜力。
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为“Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk”的前瞻性、多国随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果。该研究由Monash大学Nicholls教授领衔，涵盖2530名患有动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合子家族性高胆固醇血症、且接受最大耐受调脂治疗的高危患者。研究以每日10mg obicetrapib干预365天为周期，重点评价其对LDL胆固醇的降低效应及安全性，为进一步降低心血管风险提供了新的治疗策略依据。
众多临床试验均证实LDL胆固醇下降能显著减少心血管事件风险，且 LDL-C 目标值被逐步下调，尤其对于高危人群。然而，现实临床中即便采用高强度他汀类药物或多药联合治疗，仍有大量患者难以达标，且他汀剂量的增加常受限于肌痛和糖尿病等副作用。CETP抑制剂通过抑制胆固醇酯转移蛋白，调整高密度和低密度脂蛋白比例，是调脂研究领域的重点方向。此前CETP抑制剂如torcetrapib因脱靶效应而停步，obosetrapib作为新一代CETP抑制剂，显示出更高选择性及良好的药代动力学特征，有望弥补现有调脂治疗的不足。
本研究纳入年龄≥18岁、具备动脉粥样硬化性心血管病史或杂合子家族性高胆固醇血症（经遗传或临床标准诊断），且正在接受最大耐受剂量他汀类（±依折麦布、培哚醌酸及PCSK9抑制剂）治疗者。依据LDL-C及非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平及其他心血管风险因素筛选。患者随机分组（2:1），分别接受10mg obicetrapib或匹配安慰剂，每日一次，疗程365天。主要终点为第84天LDL-C相较基线的百分比变化；次要终点包括各时间点动脉硬化相关脂质指标变化及不良事件监测。全程采用双盲设计，检测流程标准化，数据统计采用多重插补法及协方差模型调整。
研究结果
- 患者基线特征
| 特征 | Obicetrapib组 (N=1686) | 安慰剂组 (N=844) |
|---|---|---|
| 年龄（岁） | 65.4±9.9 | 65.3±9.6 |
| 女性比例 | 34.0% | 33.2% |
| 白人 | 73.6% | 76.7% |
| 亚洲人 | 18.5% | 17.8% |
| 体重指数（BMI） | 29.4±5.4 | 29.7±5.7 |
| 糖尿病患者比例 | 37.0% | 39.8% |
| 动脉粥样硬化性心血管病 | 89.3% | 88.4% |
| 杂合子家族性高胆固醇血症 | 16.8% | 16.9% |
| 使用他汀类药物 | 90.9% | 92.7% |
| 高强度他汀使用 | 70.1% | 70.1% |
| 使用依折麦布 | 26.9% | 26.1% |
| 使用PCSK9抑制剂 | 3.7% | 3.9% |
| 基线LDL-C (mg/dL) | 98.1±37.1 | 98.4±37.9 |
-
主要终点
第84天，obicetrapib组患者LDL-C较基线下降29.9%（95%CI，−32.1至−27.8），而安慰剂组变化为+2.7%（95%CI，−0.4至5.8），组间差异达−32.6个百分点（95%CI，−35.8至−29.5；P<0.001）。 -
主要及次要脂质指标变化
| 终点 | Obicetrapib组 | 安慰剂组 | 组间差异 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| LDL-C第30天 (%) | −34.8 (−36.5 to −33.0) | 1.9 (−0.5 to 4.3) | −36.6 (−39.1 to −34.2) | <0.001 |
| LDL-C第180天 (%) | −28.5 (−30.7 to −26.3) | 4.2 (1.0 to 7.5) | −32.7 (−36.0 to −29.4) | <0.001 |
| LDL-C第365天 (%) | −25.3 (−28.2 to −22.3) | −1.3 (−4.8 to 2.3) | −24.0 (−27.9 to −20.1) | <0.001 |
| ApoB第84天 (%) | −17.8 (−19.2 to −16.5) | 1.1 (−0.7 to 2.9) | −18.9 (−20.8 to −17.1) | <0.001 |
| 非HDL-C第84天 (%) | −26.6 (−28.4 to −24.9) | 2.8 (0.4 to 5.2) | −29.4 (−31.9 to −27.0) | <0.001 |
| HDL-C第84天 (%) | 136.9 (133.2 to 140.5) | 0.6 (−2.1 to 3.3) | 136.3 (132.5 to 140.1) | <0.001 |
| Lp(a)第84天，中位数变化 (%) | −32.3 (−62.8 to −4.7) | −0.9 (−15.7 to 13.0) | −33.5 (−36.9 to −30.2) | — |
- 达标患者比例（第84天）
- LDL-C <40 mg/dL：27.9% vs 1.1%
- LDL-C <55 mg/dL：51.0% vs 8.0%
- LDL-C <70 mg/dL：68.4% vs 27.5%
- 安全性分析
两组不良事件发生率相近（obicetrapib组59.7%，安慰剂组60.8%），无显著组间差异。肝酶升高>3倍ULN发生率分别为0.6%和0.9%；肌酶异常分别为0.3%和0.4%。新发糖尿病或血糖控制恶化比例在obicetrapib组稍低（35.1% vs 40.0%），肾功能恶化无明显差异。心血管事件发生率略低于安慰剂组（4.2% vs 5.2%，HR=0.79，95%CI 0.54-1.15），但研究未针对心血管事件设计统计功效。
图1 LDL胆固醇变化曲线
A. LDL-C相对变化百分比（基线至第84天）
B. LDL-C绝对浓度（mg/dL）随访趋势
研究价值与意义
本研究首次以大规模、多国、随机对照设计充分评估了obicetrapib在高危心血管患者中的疗效与安全性，证实其在最大耐受他汀类药物基础上，能够显著降低LDL-C及多种心血管风险指标，且耐受良好。相较于既往同类CETP抑制剂，obicetrapib显示了更优的降脂效果且无明显脱靶副作用，为临床提供了潜在的强效口服调脂新武器。考虑到高危患者LDL-C常难达标，此药物有望填补现有治疗空白。未来长程心血管结局研究（-NCT05202509）将进一步佐证其临床获益，助力个体精准降脂策略的实现。
原始出处：
Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, et al. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2025 May 7. DOI:10.1056/NEJMoa2415820. Massachusetts Medical Society.
