面对全球老龄化加剧的严峻形势，痴呆已成为重大公共卫生挑战。由于目前缺乏有效的治疗手段，预防策略显得尤为重要。尽管饮食被认为是可调控的风险因素之一，但现有研究结果存在不一致性，且缺乏针对脑健康优化的饮食模式。传统的MIND饮食（Mediterranean- DASH Intervention for Neurodegenerative Delay diet）虽显示出一定潜力，但其在随机对照试验中的证据有限，且未能充分考虑食物与痴呆风险的非线性关联。本研究旨在通过机器学习方法，结合大规模队列数据，开发一种新型饮食模式——MODERN饮食（Machine learning-assisted Optimizing Dietary intERvention against demeNtia risk），以更精准地降低痴呆风险，并探索其潜在的生物学机制。

本研究基于英国生物银行（UK Biobank，UKB）中185,012名参与者的24小时饮食回忆数据，平均随访10年，期间记录1,987例全因痴呆事件。研究首先通过多变量Cox回归模型评估34类食物与痴呆风险的线性或非线性关联，筛选出25类显著相关的食物。随后采用LightGBM等机器学习算法对食物重要性进行排序，最终选定8类关键食物（如绿叶蔬菜、浆果和柑橘类水果等），构建包含7个组分的MODERN饮食评分（0-7分）。该评分系统包括推荐组（如橄榄油）、适量组（如绿叶蔬菜、浆果和柑橘类水果、土豆、鸡蛋、禽肉）和限制组（如含糖饮料）。为验证MODERN饮食的效果，研究还利用美国健康与退休研究（Health and Retirement Study，HRS）、弗雷明汉心脏研究后代队列（Framingham Heart Study Offspring Cohort，FOS）和国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）共三个外部队列进行验证，共纳入33,752名参与者，并将其效果与传统MIND饮食进行对比分析。此外，研究结合多模态数据（包括神经影像、代谢组学、炎症标志物和蛋白质组学）深入探索MODERN饮食与脑结构、代谢通路及炎症等关联机制。

我们首先采用Cox比例风险模型，从34类常见食物组中筛选出25种与痴呆风险显著相关的食物组（涵盖水果、蔬菜、谷物、乳制品、肉类等多个大类），并发现其中多数食物与痴呆风险存在非线性关系。

随后，我们利用LightGBM机器学习算法对以上食物进行重要性排序，最终选出了包括绿色蔬菜，浆果，柑橘类水果，禽肉，蛋类，马铃薯，橄榄油等在内的8类核心食物用于构建MODERN膳食模式。在三个外部验证队列中（HRS，FOS和NHANES队列），MODERN膳食评分最高的参与者相比于最低的参与者痴呆风险低36%，这一关联强于既往研究针对脑健康开发的MIND膳食模式（25%）。 

为全面评估MODERN膳食模式对于其他疾病的潜在作用，我们进一步考察了其与57种痴呆以外疾病的关联。分析结果显示，MODERN膳食模式对49种疾病具有潜在预防作用，尤其对精神行为障碍的预防效果最为突出。此外，MODERN膳食依从性较高的参与者全因死亡和特定死因死亡风险较低。

通过整合脑影像学、代谢组学、炎症标志物和蛋白质组学等多维度数据，我们深入解析了MODERN膳食-痴呆的潜在关联机制。研究发现，该膳食模式与包括颞中回和内嗅皮层在内的31个脑区皮层厚度，以及20个白质纤维束的各向异性分数（Fractional anisotropy）均存在显著正相关。基于结构方程模型（Structural equation modelling）的中介分析提示了“MODERN膳食-代谢改善-炎症抑制-痴呆风险降低”的潜在通路。蛋白质组学研究还发现，痴呆相关蛋白GFAP可能在这一过程中发挥重要中介作用。

本研究通过机器学习分析UKB 18.5万人的饮食数据，开发出新型MODERN膳食模式，该模式强调橄榄油的摄入，适量食用绿叶蔬菜、浆果、柑橘类水果、土豆、鸡蛋和禽肉，并严格限制含糖饮料。在10年随访中显示，它可使痴呆风险降低36%，其效果优于传统MIND饮食。多组学分析揭示该模式通过增加大脑关键区域厚度、改善白质完整性、改善代谢和抑制炎症等多重机制发挥作用，为痴呆预防提供了有效、易行的潜在饮食干预方案。