研究背景
胰腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过80%的患者在确诊时已处于不可切除或转移性阶段，5年总生存（OS）率≤10%。对于转移性胰腺癌患者，全身化疗是标准治疗方案。
但这些方案尚未进行直接比较，因此最佳方案及其适用场景仍存在争议。随机II/III期GENERATE试验旨在直接对比改良FOLFIRINOX或S-IROX方案对比AG方案作为转移性或复发性胰腺癌一线治疗的疗效和安全性。
研究方法
GENERATE是一项多中心、开放标签、随机II/III期试验，在日本45个中心开展。研究入组标准为：年龄20-75岁、ECOG PS为0或1分、经组织学或细胞学认定的初治转移性或复发性胰腺导管腺癌或腺鳞癌人群。入组患者按1:1:1随机分配至AG组、mFOLFIRINOX组或S-IROX组。
AG组：白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m²）+吉西他滨（1000 mg/m²）d1,8,15 Q4W。
mFOLFIRINOX组：奥沙利铂85 mg/m²+伊立替康150 mg/m²+亚叶酸钙200 mg/m²，氟尿嘧啶2400 mg/m² d1-3 Q2W。
S-IROX组：奥沙利铂85 mg/m²+伊立替康150 mg/m²+S-1 80 mg/m²/d d1-7 Q2W。
治疗持续至影像学（依据RECIST 1.1标准）或临床疾病进展，或出现不可接受的毒性。II期研究的主要终点为S-IROX 组的客观缓解率（ORR）。III期研究的主要终点是所有随机分配患者的OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、由研究者评估的ORR及安全性。
研究结果
患者基线
2019年4月至2023年3月期间，共入组527例患者，随机分配至AG组（n=176）、mFOLFIRINOX组（n=175）或S-IROX组（n=176）（图1）。入组患者基线特征如表1所示。
图1. 研究人群设计
表1. 入组患者基线特征
疗效结果
首次随访调查的数据截止时，意向治疗（ITT）人群的中位随访时间为10.1个月。
中位OS数据（图2）显示：AG组为17.0个月（95%CI：14.5-18.9）；mFOLFIRINOX组为14.0个月（95%CI：11.4-16.3），HR=1.29；S-IROX组为13.6个月（95%CI：12.3-16.3），HR=1.29。
图2.OS和PFS分析
在预设的各个亚组中，AG组相较于mFOLFIRINOX组或S-IROX组的OS获益趋势一致（图3）。
图3. 预设亚组OS获益分析
II期研究达到主要终点。截至2020年6月15日，S-IROX 组46例患者中有14例（30.4%；80% CI：21.5-40.8）达到确认的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。
III期研究的ORR：AG组为35.4%（95% CI：28.4-43.0），mFOLFIRINOX组为32.4%（95% CI：25.4-39.9），S-IROX组为42.4%（95% CI：34.8-50.2）（表2）。
表2. III期研究的ORR和DCR分析
后续治疗
ITT人群中，AG组105例（59.7%）、mFOLFIRINOX组111例（63.4%）、S-IROX组110例（62.5%）接受了后续抗癌治疗。最常见的后续方案为：AG组以氟嘧啶类方案为主（47.6%），mFOLFIRINOX组（67.6%）和S-IROX组（73.6%）以吉西他滨类方案为主。AG组有34.3%的患者接受脂质体伊立替康为基础的方案，mFOLFIRINOX组为1.8%，S-IROX组为0.9%。
安全性
在3-4级不良事件中，中性粒细胞减少在AG组（60.3%）的发生率高于mFOLFIRINOX组（51.5%）和S-IROX组（38.7%）。然而，厌食和
表3. 安全性分析
研究结论
在转移性或复发性胰腺癌一线治疗中，mFOLFIRINOX或S-IROX方案未显示出优于AG方案的疗效，白蛋白紫杉醇+吉西他滨可作为此类患者一线治疗方案选择。
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