作者：许珊，汪旭洋，杨东，林琳，沈晶，王晓虎，伍建林，大连大学附属中山医院放射科
糖尿病是最常见的慢性代谢性疾病，据国际糖尿病联盟(IDF)第10版《IDF全球糖尿病概览》统计，目前全球患病人数有5.37亿，其中大多数为Ⅱ型糖尿病(T2DM)。认知功能障碍是T2DM常见并发症，临床上T2DM患者发生认知障碍的概率是正常人群的1.5～2.0倍；临床上T2DM认知障碍早期症状不明显，但可能已存在一定程度的脑损伤。由于T2DM相关认知功能障碍(TDACD)的发病机制复杂，目前尚未完全阐明。
有研究表明，肠道微生物群(gut microbiota， GM)与T2DM之间存在密切联系，GM被认为是影响T2DM进展和并发症发生的重要因素之一。因此，GM调节可能是TDACD的潜在治疗手段。近年来，大量的研究通过功能磁共振成像(fMRI)来探讨GM与TDACD之间的相关性。因此，本文基于fMRI，就TDACD和GM关系的研究进展进行综述。
1. TDACD概念及诱因
T2DM是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，与胰岛素抵抗和/或胰岛素产生不足有关，随着T2DM病程的发展会引起循环系统、神经系统和免疫系统的相关并发症。近期研究表明T2DM是认知功能障碍的重要危险因素，TDACD已逐渐成为相关研究的热点领域，其主要表现为记忆、语言、学习、运动速度、思维判断、注意力和执行功能等障碍。
前期研究还发现血糖波动、胰岛素抵抗、氧化应激、血脑屏障破坏及肠道菌群失调等均可能会导致TDACD。综上，TDACD的发展是一个复杂的过程，受到多个因素相互作用影响，进一步研究这些因素的作用机制，有助于临床更好地干预和治疗TDACD。
2. T2DM患者GM改变
GM是一个复杂的生态系统，由微生物群落组成，其中至少包括跨越1000个不同物种的数万亿个细菌。研究表明，GM变化与T2DM发展之间关联紧密，其中厚壁菌/拟杆菌门紊乱可引起T2DM患者肠道通透性增加，其副产物通过肠道屏障浸润，引发T2DM患者的炎症反应。
另一方面，双歧杆菌、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌、嗜粘杆菌等细菌已被证明可以改善T2DM患者葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，并进一步减少炎症因子和维持肠道屏障完整性，从而延缓T2DM相关并发症的进展。Liu等发现TDACD患者整体GM多样性并无改变，但其组成和结构存在显著差异。微生物-肠-脑轴主要通过肠道免疫、内分泌、神经系统等途径进行双向信息交流，GM及其代谢产物通过此途径干扰神经元活动并影响神经胶质细胞的生成与活化。因此，GM结构改变可能会影响T2DM患者的认知功能。
3. fMRI对TDACD与GM相关性的研究进展
目前fMRI已用于探究肠易激综合征、双相情感障碍患者脑功能的改变与GM之间的相关性，因此fMRI在揭示T2DM肠道微生物变化影响认知功能方面具有一定的潜在应用价值。
3.1 静息态功能fMRI(rs-fMRI)
rs-fMRI作为一种无创性、易操作的脑功能成像技术，目前已广泛应用于探究中枢神经系统疾病的病理机制并为其提供客观的影像学依据。
局部一致性(regional homogeneity， ReHo)及低频震幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF):ReHo通过分析特定的体素，并描述其与周围体素的关系，从而反映局部脑区神经元活动的同步性。国内外已有学者发现T2DM患者部分脑区(左枕叶、小脑上皮层、右侧枕上回及顶上小叶)所提取的ReHo值与蒙特利尔认知(MoCA)评分呈负相关。Zhen等研究表明遗忘型轻度认知障碍患者双侧后扣带回、右角回和双侧颞中回的ReHo显著降低，左海马旁回/海马体的ReHo升高；这可能是功能损伤与代偿并存的表现，且认为海马旁回/海马体中ReHo升高可能有助于补偿遗忘型轻度认知障碍患者潜在的记忆障碍及神经退行性变。
另有研究表明ReHo与GM间存在特殊联系，Zhu等发现健康青年肠道菌群多样性与额顶网络、默认网络及视觉网络ReHo呈负相关，且认为ReHo与其他影像生物标志物联合可更好地反映GM多样性与认知之间的关联。ALFF从能量角度反映不同大脑区域中神经元自主活动的规律性和生理状态，Li等研究证实T2DM患者海马体ALFF值增高并认为是对认知能力下降的适应性代偿。然而，Qian等发现T2DM患者额叶、楔前叶等脑区ALFF降低，并与认知功能下降关系密切。
ALFF的减少可能反映了相关大脑区域神经元的抑制。Li等使用16S rRNA测序与rs-fMRI联合研究发现，精神分裂症患者多个脑区ReHo显著降低，而ALFF显著升高，此外，肠道菌群的α多样性与ReHo值呈正相关。综上说明大脑功能的变化可在一定程度上反映GM在TDACD中的作用，而这些研究为TDACD的潜在神经病理学提供了新见解。
功能连接(functional connectivity， FC):FC基于线性时间相关性建立脑区间的联系，反映脑区间的功能整合。Lin等发现在T2DM患者中，默认网络中双侧扣带回和前额叶皮层FC较高，部分区域FC与MoCA评分呈正相关，与血糖水平呈负相关。还有研究发现T2DM患者FC在临床可检测的认知障碍并发症之前已经发生了改变，特别是认知和视觉脑区的双侧扣带回，并且双侧扣带回-前扣带皮层的FC与糖化血红蛋白和糖尿病病程呈负相关。
这些研究表明不仅要注意控制T2DM患者血糖，还要注意不良并发症发生前的脑FC变化，这对预防TDACD具有重要意义。GM与异常脑FC之间存在复杂关系，Gao等对39名1岁人类婴儿进行rs-fMRI研究，将1岁和2岁时的粪便分析和认知测试相关联，发现2岁时的GM多样性和认知结果与辅助运动区和顶下小叶之间的FC增加有关。
另一项对99例女性肠易激综合征患者研究发现，肠易激综合征患者在壳核(基底神经节)、默认网络和躯体感觉网络的FC增加，并发现几种氨基酸代谢物可以调节肠易激综合征患者的脑功能。因此利用FC可以较好解释GM如何影响TDACD患者静息状态不同脑区之间的联系，显示出良好的临床应用前景。
图论：图论可分析脑网络整体或局部性改变，为研究复杂脑网络的拓扑结构提供理论框架。网络拓扑属性指标包括小世界性、节点效率、全局效率、局部效率等。目前使用图论来探索疾病中内在脑网络的拓扑属性受到了广泛关注。Zhou等利用rs-fMRI图论方法探讨T2DM患者脑功能网络的拓扑变化，发现TDACD患者的全局和局部效率显著增高，特征路径长度显著降低，TDACD患者在位于眶额叶和前扣带回的节点度中心性显著增加，并且发现T2DM患者眶额叶和前扣带回的节点属性增加是认知功能障碍的生物标志物。整体拓扑结构的改变可能与TDACD有关。
并有学者研究发现GM可影响脑功能网络的拓扑特性，如Wang等研究发现采用图论方法研究终末期肾病脑网络拓扑属性，发现肠道中玫瑰花菌相对丰度改变，增加了患者全身炎症反应，进而造成默认网络拓扑特性改变(包括聚类系数、局部效率、Gamma和Sigma)。此外，Zhang等基于rs-fMRI获得脑网络节点特性，发现GM多样性可影响功能网络的一些节点指标(主要分布在扣带回和颞叶)间接影响认知功能。综上所述，功能网络的区域拓扑特性的改变可能在一定程度上反映GM对T2DM患者认知功能的影响。
神经血管耦合(neurovascular coupling， NVC):NVC是指神经活动调控局部脑血流量以满足脑能量需求的瞬时变化，这些局部血供的增加对脑功能至关重要，而NVC受损可能触发TDACD。Canna等研究发现T2DM患者NVC在DMN中降低，在背侧注意网络和突显-腹侧注意网络中增加，并且背侧注意网络和突显-腹侧注意网络的NVC异常与视觉空间认知能力降低有关。
另有研究采用度中心性(DC)与磁化率(QSM)与脑血流量的组合来估计NVC系数，发现右侧海马回的易感性较高，并且与MoCA评分的命名能力呈负相关；NVC系数(DC-QSM和DC-CBF)在右侧海马回中降低，在右颞中回和右距状沟中增加，并且右侧海马回和右颞中回的NVC系数均随认知能力的提高而增加，特别是在执行功能方面。因此NVC状态改变可能是T2DM患者早期认知功能损害的一种神经机制。
在TDACD患者中，利用fMRI衍生的ALFF、QSM、FC和DC等影像指标研究神经血管耦合状况，初步证实NVC改变可能是TDACD损害的神经病理学机制。但目前关于TDACD患者NVC影像学改变与GM的相关性研究鲜有报道，需今后进一步探索。
3.2 任务态fMRI(task-fMRI)
task-fMRI是一种用于分析和评估大脑功能区域的经典磁共振技术，受试者被指导执行针对单一功能的特定任务，如语言、运动、记忆、注意力、视觉等。Marder等发现任务诱导下的大脑活动模式可能预示T2DM患者即将发生的认知衰退。task-fMRI作为静息状态方法的补充，可以提供特定任务下被激活脑区的功能参数，为探索GM影响T2DM脑认知功能提供新思路。
Tillisch等对40名健康女性进行一项情绪诱导任务，发现有更多普雷沃氏菌的女性，在负面情绪增加时会观察到右侧海马体的血氧水平依赖(BOLD)活性降低。而Bagga等发现服用益生菌可以改善大脑情绪记忆力和决策任务的反应模式，并在情绪决策和情绪识别记忆的任务中观察到扣带回、楔前叶、顶下小叶、丘脑和海马旁回的大脑活动存在显著差异，为探究GM改变影响神经活动及其相关行为的机制奠定基础。但近几年鲜有学者利用task-fMRI研究GM对TDACD患者的影响，这可能与task-fMRI相对复杂的设计及要求被试者有较高的配合度有关。
3.3 动脉自旋标记(arterial spin labeling， ASL)
ASL是利用血液中标记的水分子作为内源性示踪剂来实现对局部脑血流量的直接测量。研究发现T2DM患者多部位局部脑灌注显著降低，包括枕叶、默认网络相关区域和小脑，且局部CBF下降与认知功能障碍相关；此外，糖化血红蛋白、胰岛素抵抗与局部脑血流量呈负相关。总之，利用ASL研究表明，T2DM患者的脑血流量下降可能是认知损害的一个潜在原因。
Shao等在T2DM大鼠模型中评估脑血流量与TDACD之间的相关性，发现海马脑血流量降低可能是TDACD的关键，并认为ASL可作为T2DM相关认知损害的无创成像生物标志物。还有学者利用ASL研究发现，健康青年人肠道微生物多样性与额顶网络、默认网络及视觉网络的脑血流量呈正相关。ASL与相应的神经影像指标联合可以间接反映GM和认知的关系，将来可进一步探究肠道微生物-脑-认知之间的关系。
3.4 氢质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy， 1H-MRS)
1H-MRS是一种无创地分析活体局部组织代谢和生化改变的成像技术，可以在组织发生形态学改变之前评价脑损害，为疾病早期诊断和检测提供有效帮助。Girault等证实T2DM改变了大脑的能量代谢，损害了神经元和星形胶质细胞之间的谷氨酸(Glu)-谷氨酰胺(Gln)循环。
蔡清等运用1H-MRS评估T2DM患者脑代谢物异常改变，发现TDACD患者后扣带回脑区肌醇/肌酸(mI/Cr)升高，谷氨酸复合物(Glx)/Cr降低，并发现Glx/Cr与MoCA评分呈正相关，值得一提的是，T2DM组mI/Cr值较健康对照组明显升高，即T2DM不伴认知功障碍患者的mI/Cr值已有显著改变。
此外，Kochalska等发现大鼠长期应激后γ-氨基丁酸(GABA)、Glu、Gln+谷胱甘肽(GSH)、Glu +Gln、总Cr和总N-乙酰天冬氨酸(tNAA)的浓度显著降低，而补充鼠李糖乳杆菌JB-1后被逆转至对照组水平。综上，1H-MRS可用于跟踪由于GM改变而发生的脑局部代谢变化。
4. 小结与展望
基于多模态的fMRI方法研究表明，GM与TDACD可能存在相互关联，未来可通过干预TDACD患者GM，以提高TDACD患者的生存质量。将来可着眼于脑网络特征或NVC与GM相关性，为TDACD患者的诊断与治疗提供更加可靠的神经影像生物标志物。
来源：许珊,汪旭洋,杨东,等.功能MRI探究Ⅱ型糖尿病认知功能障碍与肠道微生物群关系的研究进展[J].临床放射学杂志,2024,43(04):650-653.
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