综观全局 | 4类特殊人群的肺癌诊疗挑战

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其发病率和死亡率在不同人群中存在显著差异。传统观念认为吸烟是肺癌的主要风险因素，但近年来的研究表明，某些特殊人群即使在没有吸烟史的情况下，也面临较高的肺癌风险。本文聚焦四类肺癌高风险特殊人群：HIV感染者、免疫功能低下者、非吸烟女性以及间质性肺疾病（ILD）患者，探讨其独特的流行病学、风险因素、诊断挑战及临床管理策略。

HIV感染者

1 流行病学

随着抗逆转录病毒疗法（cART）的普及，HIV感染者的预期寿命显著延长，肺癌已成为HIV感染者癌症死亡的首要原因。数据显示，HIV感染者到75岁时肺癌的累积发病率约为3.4%。与普通人群相比，2013至2016年间HIV感染者的肺癌标准化发病率为1.43（95% CI: 1.36-1.61）。此外，HIV感染者往往在更年轻的年龄发病，即使在调整了人口统计学差异后，这一趋势仍然存在。

2 风险因素与机制

（1）吸烟：高收入国家中HIV感染者的吸烟率高达40-60%，远高于普通人群。研究表明，94%的HIV感染者肺癌病例与吸烟相关。吸烟引发的致癌物质与HIV导致的免疫功能失调及调节异常存在相互作用，可能加剧吸烟者的肺癌风险。戒烟是降低风险最有效的手段。

（2）免疫功能障碍：慢性免疫激活和炎症反应被认为是导致HIV感染者肺部疾病（包括肺癌）发病机制的重要因素，HIV通过在CD4+ T细胞和肺泡巨噬细胞中的复制或对肺部感染的反应驱动肺部炎症。随着病情进展，肺部CD4+ T细胞和肺泡巨噬细胞可能逐渐耗竭或功能失调，导致免疫功能受损。这种免疫功能障碍可能与吸烟产生协同效应，最终引发肺损伤和癌症。研究表明，提示T细胞增殖功能障碍的低CD4:CD8比率可能与肺癌风险增加相关。

（3）感染：HIV感染者易患肺部感染（如结核病、肺炎），这些感染可能通过组织损伤和慢性炎症增加肺癌风险。

3 筛查与管理挑战

尽管肺癌负担增加，但HIV感染者常被排除在肺癌筛查（LCS）研究之外。模型数据表明，对于CD4计数≥500细胞/μL的HIV感染者，低剂量胸部CT（LDCT）筛查的获益与风险特征与普通人群相似。然而，目前尚无针对HIV感染者的专门筛查指南。

HIV感染者常面临诊断延迟和治疗不足的问题。研究表明，他们接受癌症治疗的可能性较低，且肺癌特异性死亡率比普通人群高28%。尽管免疫检查点抑制剂在HIV感染者中显示出与普通人群相似的疗效，但该人群在临床试验中的代表性不足。此外，健康的社会决定因素，例如经济保障、医疗资源获取和教育水平，在HIV感染者罹患肺癌的风险升高及预后不良中起着关键作用。解决这些社会需求，很可能是改善这一群体癌症防控工作的关键所在。

免疫功能低下者

免疫功能低下者，特别是接受过实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植（HSCT）受者，罹患肺癌的风险更高。免疫系统在通过免疫监视活动清除癌细胞中起关键作用，而用于预防器官排斥或移植物抗宿主病（GVHD）的免疫调节药物可能显著削弱这种功能。

1 实体器官移植受者

与普通人群相比，SOT受者的肺癌发病率风险高出1.5-3倍。移植后随时间推移罹患肺癌的风险似乎也会逐渐上升，尤其在单肺移植受者的原生肺中。长期免疫抑制是主要机制，免疫抑制药物的持续时间和强度与癌症风险直接相关。此外，许多SOT受者有吸烟史，吸烟与免疫抑制可能产生协同效应，加速致癌过程。

2 造血干细胞移植受者

HSCT受者罹患肺癌的风险在异基因移植患者中比自体移植患者更为显著。移植前的强化化疗和放疗可直接造成DNA损伤，增加继发恶性肿瘤风险。据慢性移植物抗宿主病（GVHD）及其治疗所需的长期免疫抑制进一步增加了癌症风险。研究表明，异基因HSCT受者继发实体恶性肿瘤的风险增加2-3倍，肺癌可能是最常见的实体癌。

3 诊断与治疗挑战

肺癌在免疫功能低下者中可能被误认为感染或炎症性疾病而影响诊断策略并延迟肺癌诊断。免疫检查点抑制剂的使用需谨慎，因其可能引发移植物排斥反应。总体而言，移植受者的肺癌预后较差。

非吸烟女性

1 流行病学

尽管肺癌主要发生在吸烟人群中，但美国有10%-20%的肺癌病例发生在非吸烟者群体中，且这一比例可能继续上升。截至2020年，非吸烟者肺癌（LCINS）是全球癌症死亡的第五大原因。值得注意的是，非吸烟女性的肺癌发病率显著高于男性。在美国，非吸烟女性占非小细胞肺癌（NSCLC）病例的17.5%，而男性仅为6.9%。在东亚地区，非吸烟女性的肺癌比例高达50%以上。此外，年轻女性罹患肺癌的比例随时间推移不断攀升，且这一趋势无法用吸烟行为解释。

2 风险因素

（1）遗传易感性：约20%的肺癌病例与遗传易感性相关。在非吸烟女性肺癌中，EGFR突变更为常见（在亚洲非吸烟女性中占60-74%）；而KRAS突变变在吸烟者中更为常见（占比47%），在非吸烟者中较少见（5-15%）。

（2）环境暴露：空气污染（特别是PM2.5）和氡气是非吸烟女性肺癌的重要风险因素。二手烟暴露使不吸烟者的肺癌风险增加20-30%。

（3）激素影响：雌激素受体（特别是ERβ）在NSCLC中过度表达，可能通过雌激素受体途径促进肿瘤生长和转移。

3 筛查困境

目前的肺癌筛查试验和指南（如NLST试验和LCS指南）均排除了非吸烟者。台湾的TALENT研究表明，有肺癌家族史的非吸烟女性可能从筛查中获益，然而现有整体证据并不支持对非吸烟人群（无论性别）实施肺癌筛查，其潜在风险可能超过获益。

间质性肺疾病患者

1 流行病学

ILD患者发生肺癌的风险比无ILD者高出近五倍。特发性肺纤维化（IPF）是最常见的ILD类型，患者中鳞状细胞癌是最常见的肺癌亚型，其次是腺癌。高龄、男性、吸烟史和肺功能降低是IPF患者发生肺癌的主要风险因素。

2 诊断挑战

ILD患者的肺纤维化和瘢痕形成使得通过CT成像区分早期肺癌和纤维化区域变得困难，导致更高的假阳性率。活检在IPF患者中并发症（如气胸）风险也更高。PET-CT可能对评估纤维化患者的肺癌更有帮助。

3 治疗困境

ILD患者的肺功能降低可能排除部分患者接受肺切除术作为早期肺癌的治愈性治疗，手术还可能增加术后并发症（如ILD急性加重）风险。化疗、免疫治疗和放疗在ILD患者中可能增加肺炎或ILD急性加重的风险。靶向治疗（如EGFR或ALK抑制剂）也与肺炎风险相关，这在ILD患者中可能更为显著。

结论与展望

 HIV感染者、免疫功能低下者、非吸烟女性和ILD患者是肺癌的高危人群，其风险特征和临床需求与普通人群存在显著差异。这些人群在临床试验中往往代表性不足。针对这些人群，需要制定个体化的筛查、诊断和管理策略。未来的研究应重点关注风险分层、早期检测方法优化以及治疗安全性的提升，以改善这些特殊人群的肺癌预后。

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