引言
近年来，
研究解读
METex14跳变是NSCLC中一种罕见的致癌驱动基因变异，在NSCLC中的发生率约为2%[3]。以MET为靶点的MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是该类患者的标准策略。但在MET-TKI应用之前，部分伴METex14跳变的晚期NSCLC患者也曾接受IO治疗。然而，前线IO治疗对METex14跳变患者后续靶向治疗效果的影响仍待明确。赛沃替尼作为一种高选择性MET抑制剂，在前期研究中已显示出高应答率和持久缓解[4]。本次WCLC大会继续更新了一项针对中国METex14跳变晚期NSCLC患者开展的多中心、单臂、Ⅲb期确证性临床试验的事后分析。
该IIIb期研究共纳入了166例患者，所有患者均确认存在MET ex14跳变，且不伴有EGFR、ALK或ROS1敏感变异。患者根据基线体重接受赛沃替尼400 mg（<50 kg）或600 mg（≥50 kg）每日一次口服治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。入组人群包括87例初治患者和79例经治患者（既往接受过含铂化疗）。研究旨在评估赛沃替尼单药治疗METex14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。
本次分析的79例经治患者分为IO经治组和IO未治组，以比较两组的基线特征、疗效和安全性。截至2024年11月30日，对IO经治组19例（24.1%）患者，IO未治组60例（75.9%）患者数据进行分析。两组在年龄、性别、吸烟史和肿瘤分期等基线特征上均无显著差异，组间具有可比性。中位随访时间为21.2个月。
疗效分析显示，在接受过IO治疗的19例患者中，经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为31.6%， 疾病控制率（DCR）为94.7%，中位缓解持续时间（mDoR）为11.1个月， 中位无进展生存期（mPFS）为9.7个月；中位总生存期（mOS）为18.0个月。而在未接受过IO治疗的60例患者中，观察到更优的疗效趋势，经IRC评估的ORR为45.0%，DCR为91.7%，mDoR为11.2个月，mPFS为13.7个月；mOS为25.3个月。
表1：IRC和研究者评估的ORR、DCR和DoR2
图1：经IRC评估的PFS 分析及OS分析2
在安全性方面，IO未治组表现出更优倾向。两组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为63.2% vs 51.7%，导致给药中断或减量的TRAEs发生率分别为89.5% vs 60.0%，导致终止治疗的TRAEs发生率分别为15.8% vs 5.0%。
图2：TRAEs汇总2
该分析结果显示，在接受赛沃替尼作为二线及以上治疗的MET ex14跳变NSCLC患者中，未接受过IO的患者似乎表现出更优疗效趋势和更好的安全性特征；但这些差异可能受样本量及基线特征不平衡的限制。既往IO治疗是否真正影响MET-TKI的疗效仍需进一步评估。
研究启示
MET ex14是NSCLC中一种相对罕见但临床意义重大的驱动基因变异。在MET靶向治疗广泛进入临床实践之前，PD-1/PD-L1抑制剂±化疗曾是这类患者的治疗选择之一，但其疗效较为有限。回顾性研究显示，免疫单药治疗的ORR仅为16%–17%，mPFS也仅为1.7–3.4个月[5]。
随着MET-TKI的上市，该类患者的治疗模式发生了巨大变革。其中，赛沃替尼用于MET Ex14跳变NSCLC的治疗积累了较为丰富的临床研究证据。IIIb期临床研究的既往公布数据[6]显示，赛沃替尼治疗MET ex14跳变晚期NSCLC初治患者（n=87），mOS达28.3个月，36个月生存率为44.7%，脑转移患者mOS达到15.3个月。而在MET ex14跳变晚期NSCLC经治患者（n=79）中，mOS为25.3个月，24个月生存率为51.7%，脑转移患者则达25.3个月。在本研究中，研究者进一步探讨了既往有无接受免疫治疗对于后续接受赛沃替尼治疗的影响。
研究观察到，既往接受IO的患者在使用赛沃替尼时，其ORR（31.6% vs 45.0%）、mPFS（9.7 vs 13.7个月）和mOS（18.0 vs 25.3个月）均在数值上劣于IO未治疗组。这一发现凸显了临床检测时机的重要性，若因分子检测延迟或治疗前未进行分子分型，导致患者在未明确MET ex14跳变情况下先行接受免疫治疗，可能会影响后续高选择性MET-TKI治疗的疗效，提示临床中需更加审慎地权衡基因突变检测与初始治疗策略的优先顺序，尽可能为患者保留靶向治疗的最佳窗口。因此，临床实践中应高度重视治疗前分子检测的及时性和全面性，切实贯彻“应检尽检”原则，避免因非优选治疗策略对后续精准靶向治疗的有效性产生不可逆的负面影响。这也与现行临床指南的核心理念高度一致，即强调应根据规范化的分子分型结果指导治疗选择，而MET ex14跳变正是CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中I级推荐必检的重要分子标志物之一[1]。同时，本研究结果也进一步支持将MET-TKI作为MET ex14跳变晚期NSCLC患者的优选治疗方案。但需注意的是，本研究IO经治组样本量较小（n=19），且属于回顾性分析，结论外推需谨慎。
综上所述，该研究为MET ex14跳变晚期NSCLC患者的个体化治疗提供了有益证据，进一步凸显了早期检测及尽早进行靶向治疗的重要性。未来仍需开展大规模前瞻性研究以验证当前结论，并持续优化该类患者的治疗策略。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批号： CN-168228
有效期： 2025-12-17
参考文献
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2025[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2025.
2. WCLC 2025.Efficacy and Safety of Savolitinib in Advanced or Metastatic METex14 NSCLC Patients With or Without Prior Immunotherapy.P3.12.48
3. Mazieres J, Vioix H, Pfeiffer BM, et al. MET Exon 14 Skipping in NSCLC: A Systematic Literature Review of Epidemiology, Clinical Characteristics, and Outcomes. Clin Lung Cancer. 2023;24(6):483-497. doi:10.1016/j.cllc.2023.06.008
4. Yu Y, Guo Q, Zhang Y, et al. Savolitinib in patients in China with locally advanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory study. Lancet Respir Med. 2024;12(12):958-966. doi:10.1016/S2213-2600(24)00211-X
5. Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G, et al. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023;18(4):419-435. doi:10.1016/j.jtho.2022.10.015
6. Yongfeng Yu, et. Final Overall Survival and Long-term Safety Outcomes of Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 (METex14) Mutation: An Update from a Phase 3b Study. 2025 ELCC P80.
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