从数据看突破：英国多发性骨髓瘤患者 2005 至 2019 年生存期实现翻倍增长

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近几十年来，用于多发性骨髓瘤（MM）临床试验的治疗药物数量激增，其中许多药物已随后获得上市许可。然而，令人遗憾的是，尽管取得了这些进展，多发性骨髓瘤仍无法治愈。此外，许多临床研究严格的纳入与排除标准往往意味着，一旦这些药物获批用于常规临床实践，临床试验中观察到的获益效果无法在普通患者群体中均匀体现。因此，了解未经过筛选的真实世界人群中骨髓瘤的诊断与治疗模式，并结合新出现的治疗方案监测这些模式随时间的变化，对于制定临床服务策略和指导临床决策至关重要。英国研究者开展了一项研究，分析了2005-2019年期间英国某基于人群的队列中多发性骨髓瘤患者的治疗及生存趋势，随访时间截至2023年（数据来源：https://hmrn.org）。

英国血液系统恶性肿瘤研究网络（HMRN）始于2004年，旨在提供可靠且具有推广性的数据，为研究和临床实践提供参考。该网络由14家医院参与，所有血液系统肿瘤的诊断和编码均由一家整合式血液病理实验室——血液系统恶性肿瘤诊断服务中心按照最新的世界卫生组织分类标准完成。所有患者均通过其唯一的英国国家医疗服务体系（NHS）编号进行“标记”，由英国国家医疗服务体系负责随访患者的死亡情况，并常规与全国住院患者诊疗事件统计系统（HES-APC）相关联。

在2005-2019年这15年间，HMRN覆盖区域内共有3809例患者被诊断为多发性骨髓瘤，其中3720例（97.7%）在该网络内的某家NHS医院接受治疗。研究采用标准的生存分析方法计算总生存期，并通过Stata软件的stns程序估算净生存期（排除其他死因后仅由癌症导致的生存概率），同时参考全国生命表中的年龄和性别特异性背景死亡率——这种方法是基于人群的研究中用于考虑其他死亡原因的标准方法。在这些患者中，男性占比58.0%，确诊时的中位年龄为72.6岁；30.8%（1095/3720）的患者最初通过急诊就诊，且这一比例在研究期间未发生变化（表1）。总体而言，86.6%（3175/3720）的患者合并症指数为1或更低，80%的患者医院衰弱风险评分为低风险。尽管在15年的研究期间，低指数/低风险组患者的比例有所下降，但需注意的是，用于计算这些指数的诊断编码和数据质量在此期间也得到了提升。正如预期的那样，最常见的单克隆蛋白亚型为免疫球蛋白G（IgG，60.4%）和免疫球蛋白A（IgA，23.4%）。

研究期间，国际分期系统中的疾病分期分布略有变化：III期患者比例从2005-2007年的43.5%降至2017-2019年的34.3%，而I期患者比例从19.8%提升至30.4%。诊断影像学检查方式也发生了转变，从仅采用普通X线骨骼扫描（2005-2007年占比74.2%，2017-2019年占比28.8%）逐步过渡到采用断层成像技术。研究期间，未出现符合CRAB标准的有症状疾病的多发性骨髓瘤确诊患者比例有所上升，从2005-2007年的23.0%增至2017-2019年的29.3%，这很可能是由于2014年修订的国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group）标准中对骨髓瘤定义事件的更新所致。

表1

确诊后，65.3%的患者接受一线化疗，26.0%的患者接受主动监测，7.4%的患者早期选择支持治疗/姑息治疗。正如预期的那样，患者的治疗方案因年龄而异：70岁以下确诊患者中，72.8%接受一线化疗；70-79岁患者中，这一比例为67.3%；80岁及以上患者中，该比例仅为49.9%（P<0.001）。值得注意的是，在符合CRAB标准的患者中，选择主动监测的比例在70岁以下患者中为18%，70-79岁患者中为25%，80岁及以上患者中则达到41%——这表明即使是有症状的骨髓瘤患者，年龄越大，选择主动监测这一治疗方案的可能性也越高。仅观察2017-2019年队列，80岁及以上患者选择主动监测的比例降至20%，这可能是由于随着时间推移，更易耐受的治疗方案逐渐问世。在70岁以下接受一线化疗的患者中，约45%同时接受了自体干细胞移植，这一比例在研究期间基本保持稳定。

纳入一线临床试验的患者比例因年龄和确诊年份而异：年龄差异主要反映了临床试验的入选标准不同，而年份差异则与临床试验的开展时间相关。在英国国家癌症研究所（NCRI）骨髓瘤 XI 试验（Myeloma XI）的招募期间，2011-2013 年初始接受化疗的患者中，参与临床试验的比例最高：70 岁以下、70-79 岁、80 岁及以上年龄组的参与比例分别为 53%、42.1% 和 23.1%。

表2根据不同年龄和时间段分层，呈现了患者的生存数据，包括5年总生存期（OS）、5年净生存期（排除其他死因后的癌症特异性生存期）以及中位生存期。在整个队列中，中位生存期从2005-2007年的 2.4 年（95% CI：2.1-2.7）升至 2017-2019 年的 4.5 年（95% CI：3.9-5.0）；5 年OS率从 2005-2007 年的 31.2%（95% CI：37.9-41.1）提升至 2017-2019 年的 46.3%（95% CI：42.3-50.2）。

在初始接受化疗的患者中，2005-2007 年与 2008-2010 年期间未观察到明显的生存差异，但 2011 年后所有年龄组的生存率均显著提升（图 1、表 2）：2008-2010 年至 2011-2013 年期间，5 年净生存率估算值提高了约 13 个百分点。2017-2019 年队列的生存率进一步上升：所有年龄组的 5 年净生存率估算值从 2014-2016 年的 42.1%（95% CI：27.0-47.2）增至 2017-2019 年的 49.6%（95% CI：43.7-55.4），其中 80 岁及以上患者的生存率提升尤为显著。

与英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）卫生技术评估结果的实施情况一致，研究期间多发性骨髓瘤的治疗方案发生了显著变化（图1）。这也解释了图1和表2中观察到的生存改善现象：2011年后，硼替佐米在英国成为常规一线治疗药物，随后被广泛应用。来那度胺、环磷酰胺与地塞米松联合方案（RCD方案）的使用率在2011-2013年队列中达到峰值——这与该方案在大型全国性试验 NCRI 骨髓瘤 XI 试验中的应用时间一致，但此后该联合方案未获得一线治疗的上市许可，因此不再被使用。

环磷酰胺、沙利度胺与地塞米松联合方案（CTD 方案）的使用率在 2008-2010 年达到峰值，目前已极少使用。2017-2019 年队列中，硼替佐米、环磷酰胺与地塞米松联合方案（VCD 方案）这一三联方案的广泛应用，为表 2 中所示的生存获益提供了支撑，即便在 80 岁及以上患者中，该方案也产生了良好的疗效。

表2

图1

这项研究记录了真实世界环境中多发性骨髓瘤患者在症状负担、诊断技术、治疗方案以及生存改善方面的变化，纳入了 15 年间英国 3720 例多发性骨髓瘤确诊患者的相关信息。这项研究也证实了治疗进展与生存期改善之间的相关性。此前，关于老年患者预后的大多数数据仅聚焦于某个特定时间点。一项基于瑞典骨髓瘤登记处（Swedish Myeloma Registry）的分析研究了患者预后随时间的变化，发现在 2008-2010 年至 2011-2015 年期间，80 岁及以上有症状多发性骨髓瘤患者的总生存期未出现显著改善，这与本研究的发现一致——该年龄组患者的预后仅在近年才有所改善。事实上，瑞典骨髓瘤登记处后续一项纳入2019年前确诊患者，并新增丹麦患者（2005-2020 年确诊）的分析发现，近期确诊的老年患者生存期有所改善。

2017-2019 年队列中 80 岁及以上患者生存期的提升，可能反映了临床医生对最佳给药方式的理解加深以及信心增强，从而使治疗方案的耐受性更好，疗效也更优。这也提示了不应将老年和衰弱患者排除在临床试验之外的重要性，因为该群体可能会从中显著获益。总之，本研究结果显示，在未经过筛选的登记队列中，多发性骨髓瘤患者的生存期随时间推移获得了显著改善，这证实了治疗进展不仅使临床试验中的患者受益，也让真实世界中的患者同样受益。尤其令人欣慰的是，多年来未能从治疗进展中获益的老年患者群体，如今也获得了生存改善。

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