作者：胡学硕，刘海燕等，河北中医药大学研究生学院，河北省沧州中西医结合医院
多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）是一种常见的妇科内分泌疾病，其病因复杂，临床表现多样，诊疗方法也随之较多［１］ 。ＰＣＯＳ患者通常表现为雄激素过多、少排卵或无排卵、卵巢呈现多囊样改变，并且与高雄激素血症、慢性低度炎症、氧化应激及胰岛素抵抗等有关［２］ 。ＰＣＯＳ的发病原因复杂，其中卵巢颗粒细胞（ＧＣｓ）焦亡的研究是其研究重点之一。
研究发现，卵巢ＧＣｓ在卵巢功能中占据核心地位，其健康与否直接关系到卵泡发育及女性生殖健康［３］ 。焦亡不仅导致细胞死亡，还可能影响周围存活细胞的功能，死亡细胞释放的炎症因子可以干扰其他细胞的正常功能，进而导致其激素分泌能力的下降，加剧卵巢的内分泌失调。细胞焦亡不同于其他细胞死亡方式，它有其独特的激活路径与受损机制，在疾病中发挥着重要作用［４］ 。ＰＣＯＳ与卵巢ＧＣｓ的焦亡有关，本文拟对ＰＣＯＳ中卵巢ＧＣｓ焦亡的相关因素与机制进行综述，以期为ＰＣＯＳ的治疗提供参考。
一、细胞焦亡概述
细胞焦亡是一种由Ｇａｓｄｅｒｍｉｎｓ家族蛋白介导的细胞程序性坏死，是一种炎症性的细胞死亡形式，会引发强烈的炎症反应，其特点在于细胞膜不再具有完整性，并且细胞肿胀与细胞膜孔形成使膜破裂进而释放出大量内容物。细胞焦亡与细胞凋亡不同，细胞凋亡是一种由基因控制的细胞自主的、有序的死亡过程，是一种非炎症性的细胞死亡形式，不会引起炎症反应有助于避免病理条件下的自体损伤。细胞焦亡是机体的一种重要天然免疫反应，主要用于抵御感染。焦亡在人体中具有双向调节作用，它在生理过程中具有保护作用，可以帮助机体清除感染细胞和损伤细胞，但在某些情况下，过度的细胞焦亡反应也可能导致组织损伤和各种疾病的发生，包括自身免疫疾病和代谢综合症等［５］ 。
卵巢ＧＣｓ存在于卵泡中，在卵泡发育以及优势卵泡的形成中发挥着重要作用，它能够将雄激素芳香化为雌激素，黄体化后的卵巢ＧＣｓ在黄体生成素（ＬＨ）的作用下可以产生黄体酮［６］ 。研究发现，卵巢ＧＣｓ中存在着促使其发生焦亡的信号通路，这些信号通路可能受到某些炎症因子如ＮＯＤ样受体热蛋白结构域蛋白３（ＮＬＲＰ３）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（ｃａｓｐａｓｅ）－１、白细胞介素（ＩＬ）－１８和雄激素过多、肥胖、胰岛素抵抗等代谢变化的影响［７］ 。卵巢ＧＣｓ中焦亡的发生会导致颗粒细胞的数量减少，进而影响雌激素的合成和卵母细胞的成熟，可能导致卵巢早衰、ＰＣＯＳ等问题的出现。细胞焦亡的经典途径是通过病原体相关分子模式（ＰＡＭＰ）或危险相关分子模式（ＤＡＭＰ）激活ｃａｓｐａｓｅ－１，激活的ｃａｓｐａｓｅ－１切割Ｇａｓｄｅｒｍｉｎ Ｄ（ＧＳＤＭＤ）成两部分，其中一端Ｎ端作用于质膜上，使细胞膜空隙形成并分泌ＩＬ－１β、ＩＬ－１８，进而导致炎症发生，细胞肿胀破裂，释放出全部的内容物（图１）。焦亡的其他途径还包括通过死亡受体激活ｃａｓｐａｓｅ－８或线粒体功能障碍导致ｃａｓｐａｓｅ－９活化，进而激活ｃａｓｐａｓｅ－３／Ｇａｓｄｅｒｍｉｎ Ｅ（ＧＳＤＭＥ）信号通路，最终导致细胞焦亡［８］ 。在ＰＣＯＳ患者中卵巢ＧＣｓ会受到炎症小体ＮＬＲＰ３的诱导，进而调控ｃａｓｐａｓｅ的表达，通过经典或非经典途径最终导致卵巢ＧＣｓ焦亡［９］ 。
二、ＰＣＯＳ与卵巢ＧＣｓ焦亡的相关因素
１．高雄激素血症：睾酮偏高是临床诊断ＰＣＯＳ的标准之一。Ｚｈａｎｇ等［１０］ 通过给育龄期大鼠注射脱氢表雄酮（ＤＨＥＡ）建立ＰＣＯＳ模型，结果发现大鼠的动情周期紊乱，卵巢中窦卵泡数量增多，卵巢体积增大，抗苗勒管激素（ＡＭＨ）表达升高，提示高雄激素的环境下会诱导ＰＣＯＳ的典型症状出现。Ｌｉａｏ等［１１］ 通过实验证实雄激素过高会导致卵巢中激素生成和脂代谢障碍，从而抑制卵泡的成熟和排卵，表明雄激素过量会导致ＧＣｓ代谢紊乱。Ｘｉａｎｇ等［１２］提出，暴露于高雄激素环境会诱导ＧＣｓ内质网应激（ＥＲ）激活并促进炎症产生，这种不平衡的炎症微环境会促进卵巢ＧＣｓ焦亡，实验结果中ＰＣＯＳ患者卵泡液中炎症因子水平较高也证实了这一点。卵巢ＧＣｓ焦亡意味着ＧＣｓ的死亡，ＧＣｓ死亡后将不再发挥其将雄激素转化为雌二醇的作用。徐天月等［１３］用ＤＨＥＡ诱导了小鼠ＰＣＯＳ模型，并且用睾酮处理人卵巢颗粒细胞系ＫＧＮ细胞后得到了ＰＣＯＳ细胞模型，在这两种模型中均检测到了Ｈｉｐｐｏ通路关键因子（ＹＡＰ１）和焦亡相关因子表达上升；抑制ＹＡＰ１表达后，卵巢中焦亡相关因子表达也相应下调，因此证明了高雄激素血症状态下会通过上调ＹＡＰ１的表达从而诱导焦亡。同样的，Ｚｈａｎｇ等［１４］ 研究发现，以高雄激素血症为主要临床表现的ＰＣＯＳ患者，其卵巢ＧＣｓ焦亡相关蛋白表达水平显著升高，且ＩＲＥ１α信号通路被激活；同时还发现醋酸环丙孕酮可以降低ＰＯＣＳ患者体内的高雄激素水平，进而减少细胞焦亡。因此，高水平的雄激素诱导卵巢ＧＣｓ发生焦亡，这种过程通过激活特定的通路来实现，最终导致细胞功能的障碍和死亡。通过药物降低血雄激素水平，改善ＰＣＯＳ患者卵巢ＧＣｓ焦亡状态，从而提高育龄期ＰＣＯＳ患者受孕的几率。
２．慢性低度炎症：ＰＣＯＳ患者卵泡液中常常处于炎症状态，表现为炎症细胞因子如炎性小体ＮＬＲＰ３、ＧＳＤＭＤ、ｃａｓｐａｓｅ－１、ＩＬ－１β和ＩＬ－１８等的异常分泌［１５］ 。炎症的发生主要与一些通路相关，核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）／ＮＬＲＰ３通路是调控炎症反应的重要通路，ＮＬＲＰ３是焦亡发生的标志物［１６］ 。ＰＣＯＳ患者中ＧＣｓ炎性反应的增强与ＮＦ－κＢ通路表达升高从而过度激活ＮＬＲＰ３有关，炎症的发生又会促进焦亡的产生［１７］ ， 二者相互影响使疾病处于慢性迁延期，不利于恢复。张红媛等［１８］ 研究发现，较高浓度的脂多糖（ＬＰＳ）诱导卵巢ＧＣｓ的焦亡，ＮＬＲＰ３、ｃａｓｐａｓｅ－１、ＩＬ－１８的表达水平均升高，说明卵巢ＧＣｓ焦亡的产生会诱发炎症因子的释放。还有研究发现，ｃａｓｐａｓｅ－１炎症小体的激活会促进小鼠ＰＣＯＳ的发生与进展，阻断ｃａｓｐａｓｅ－１的激活可以增强ＰＣＯＳ小鼠中卵巢ＧＣｓ的活力，减少卵巢ＧＣｓ的焦亡［１９］ 。Ｗａｎｇ等［２０］ 在其研究中发现，ＰＣＯＳ患者和ＰＣＯＳ小鼠模型的卵巢ＧＣｓ中ＮＬＲＰ３和ｃａｓｐａｓｅ－１表达增加，证明ＮＬＲＰ３炎症小体依赖性通路可介导细胞焦亡。Ｈｕａｎｇ等［２１］
实验证明，补肾活络汤可使ＰＣＯＳ大鼠外泌体中ｍｉＲ－３０ａ－５ｐ表达水平降低，且伴随卵巢ＧＣｓ自噬和ＮＬＲＰ３介导的细胞焦亡水平的降低，改善血清激素异常、胰岛素敏感性和卵巢形态，从而改善ＰＣＯＳ。上述研究均表明炎症会介导卵巢ＧＣｓ焦亡。
３．氧化应激：氧化应激是促氧化分子与抗氧化防御之间的不平衡，并且前者处于优势状态的一种不协调现象。正常生理水平下，活性氧（ＲＯＳ）维持机体稳态，对卵母细胞成熟、受精、胚胎发育、妊娠等多种生理过程具有重要作用。然而过多的ＲＯＳ则会破坏人体的抗氧化系统，从而导致许多疾病，ＰＣＯＳ就是其中之一［２２－２３］。线粒体与ＲＯＳ的产生相关，线粒体受损时ＲＯＳ过度产生，导致不平衡状态发生，线粒体自噬可以清除受损线粒体以维持稳态，减少氧化应激。研究发现，ＰＣＯＳ患者卵泡微环境中氧化酶活性增加和脂质过氧化物损伤，并且高雄激素诱导卵巢ＧＣｓ氧化应激并损害线粒体功能［２４］ ，由此可见，ＰＣＯＳ患者处于氧化应激状态。在对乙型肝炎患者的研究中发现，在氧化应激条件下，乙型肝炎病毒Ｘ蛋白激活正常肝细胞中的ＮＬＲＰ３，并通过线粒体ＲＯＳ途径促进细胞焦亡［２５］ ，说明氧化应激可以导致细胞焦亡。Ｗｅｉ等［２６］ 研究表明，ＬＰＳ可以作为一个诱导因素，促使ＫＧＮ细胞中ＲＯＳ产生以及细胞焦亡相关因子（ＧＳＤＭＤ和ｃｌｅａｖｅｄ－Ｃａｓｐａｓｅ－１）的表达，减少ＲＯＳ的产生可以恢复ＰＣＯＳ大鼠的卵泡发育。由此可知，ＰＣＯＳ卵巢细胞中的氧化应激可以介导卵巢ＧＣｓ焦亡。
４．胰岛素抵抗：ＰＣＯＳ女性大多伴有胰岛素抵抗（ＩＲ）。研究表明，月经周期紊乱程度与ＩＲ的严重程度、ＬＨ／ＦＳＨ比值和雄激素水平成正相关［２７］ 。卵巢ＧＣｓ焦亡的研究正不断进展，其与葡萄糖代谢紊乱的关系也逐渐被认识，焦亡在ＰＣＯＳ的发病机制中扮演着重要角色，特别是与ＩＲ相关。伴有ＩＲ的ＰＣＯＳ女性，其卵巢ＧＣｓ往往存在代谢问题［２８］ 。
目前认为ＰＣＯＳ患者的ＩＲ与磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）信号通路有关，上调Ｐ１３Ｋ的表达可以改善ＰＣＯＳ的葡萄糖摄取，降低人卵巢ＧＣｓ的ＩＲ状态［２９］ 。Ｇｏｎｇ等［３０］ 研究发现，在ＰＣＯＳ患者卵巢ＧＣｓ中ＲＯＳ表达相对升高，Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ表达下降，而生长激素可以通过上调Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ信号通路的表达，从而改善ＰＣＯＳ患者卵巢ＧＣｓ中由于ＲＯＳ积累增加引起的氧化应激损伤。ＩＲ状态下，Ｐ１３Ｋ的表达降低，使得葡萄糖代谢紊乱加重，氧化应激状态无法得到改善，进一步诱发卵巢ＧＣｓ的焦亡［３１］ 。Ｚｈｏｕ等［３２］ 研究发现，二甲双胍抑制ＬＰＳ诱导的卵巢ＧＣｓ焦亡，并减少人ＫＧＮ细胞炎症因子的分泌，其作用主要通过ｍｉＲ－６７０－３ｐ／氮氧化物２（ＮＯＸ２）／ＲＯＳ途径来产生。二甲双胍是胰岛素抵抗性疾病中最常用的提高胰岛素敏感性的治疗药物，它可以通过降低女性ＩＲ来预防ＰＣＯＳ。因此，监测ＰＣＯＳ患者的胰岛素水平以及控制血糖，通过药物治疗改善ＩＲ状态有益于ＰＣＯＳ患者的健康。
５．肠道菌群紊乱：有研究提出，肠道菌群失调可能是ＰＣＯＳ发生的潜在致病因素［３３］。肠道菌群参与胆汁酸的合成、代谢以及重吸收，胆汁酸控制肠道菌群的生长和多样性，肠道菌群与胆汁酸之间的不平衡可能会导致ＰＣＯＳ的发生。ＰＣＯＳ患者卵泡液中胆汁酸的含量增高，卵泡微环境影响卵巢ＧＣｓ的增殖，过多的胆汁酸会诱导卵巢中的氧化应激和线粒体损伤，从而导致卵巢ＧＣｓ焦亡，影响卵巢功能［３４－３５］ 。另外，ＰＣＯＳ患者的肠道中有益细菌如乳酸菌、双歧杆菌减少，而拟杆菌等革兰阴性杆菌增加，产生ＬＰＳ，ＬＰＳ进入血液后激活Ｔｏｌｌ样受体４（ＴＬＲ４），通过血液循环引起慢性卵巢炎症和ＩＲ［３６］ 。Ｇａｏ等［３７］研究发现，肠道微生物群分解膳食纤维产生短链游离脂肪酸（ＳＣＦＡｓ），其中丁酸通过促进能量消耗和增加线粒体功能改善了肥胖以及胰岛素敏感性。
Ｌｕｏ等［３８］ 研究发现，大肠杆菌可以恢复肠道微生物的代谢紊乱，促进了抗炎因子ＩＬ－２２的表达，抑制线粒体自噬，修复了ＰＣＯＳ小鼠卵泡颗粒细胞的线粒体损伤，减少卵巢ＧＣｓ中由于线粒体损伤导致的氧化应激以及细胞焦亡。Ｚｈａｎｇ等［３９］ 发现，肠道菌群可通过微生物－肠－脑轴介导ＮＬＲＰ３炎症小体的产生，引发系统性炎症，从而导致肠道中的细胞焦亡。另外，研究证明，补充益生菌对ＰＣＯＳ女性临床症状、体重、血糖、血脂和激素均有改善，炎症因子和氧化应激也呈现出下降的现象［４０］。研究表明，虽然肠道微生物群可以通过ＬＰＳ、胆汁酸代谢、ＳＣＦＡｓ、脑－肠轴介导炎症反应，导致ＩＲ，机体的炎症与ＩＲ状态使卵巢ＧＣｓ发生焦亡［４１］ 。但是，尚无直接研究表明，肠道菌群紊乱在ＰＣＯＳ患者卵巢ＧＣｓ焦亡的进展中产生何种影响，所以肠道菌群与卵巢ＧＣｓ的关系仍需被进一步探索。
三、ＰＣＯＳ中卵巢ＧＣｓ焦亡的相关机制
在ＰＣＯＳ模型中，ＮＬＲＰ３／ｃａｓｐａｓｅ－１／ＧＳＤＭＤ炎症通路的激活是导致卵巢ＧＣｓ发生焦亡的重要机制。Ｃａｉ等［１９］ 研究发现，Ｗｉｌｍｓ肿瘤１相关蛋白（ＷＴＡＰ）会介导凋亡相关颗粒样蛋白（ＡＳＣ）ｍＲＮＡ的Ｎ６甲基化产生ＡＳＣ，ＡＳＣ与ＮＬＲＰ３炎症小体组装作用到胱天蛋白酶１前体（ｐｒｏ－ＣＡＳＰ１），使细胞裂解释放ｃａｓｐａｓｅ－１，并释放炎症细胞因子ＩＬ－１β和ＩＬ－１８，与此同时ｃａｓｐａｓｅ－１会裂解Ｇａｓｄｅｒｍｉｎ Ｄ使细胞膜成孔，触发卵巢ＧＣｓ焦亡。
ＰＣＯＳ中卵巢ＧＣｓ焦亡的另一个机制可能与ＴＬＲ４有关。卵巢ＴＬＲ４是一种跨膜蛋白，在免疫系统的识别和防御中起着重要作用，ＴＬＲ４会与诱导炎症的ＬＰＳ结合激活细胞，产生大量ＮＬＲＰ３，进而介导焦亡。Ｗａｎｇ等［４２］研究发现，连续注射睾酮构建的ＰＣＯＳ小鼠模型中ＴＬＲ４表达显著增加，导致卵巢发生功能障碍，降低其正常功能，提示处于高雄激素血症状态的ＰＣＯＳ小鼠会通过ＴＬＲ４通路加剧炎症的发生，从而促进卵巢ＧＣｓ焦亡的产生。有类似研究也证明，高雄激素通过ＬＰＳ／ＴＬＲ４／ＮＦ－κＢ通路间接诱导ＮＬＲＰ３炎症小体的释放以及炎症的发生，进而导致卵巢ＧＣｓ焦亡［４３］ 。
另外，ＰＣＯＳ患者中ＲＯＳ水平增加，ＰＣＯＳ合并ＩＲ患者ＲＯＳ水平增加更为显著［４４］ ，ＩＲ通过ＲＯＳ／ＮＬＲＰ３途径形成ＩＲ－炎症－卵巢ＧＣｓ焦亡的恶性循环。
四、总结与展望
卵巢ＧＣｓ焦亡与多种途径相关，深入理解焦亡的机制及其与ＰＣＯＳ各个病理状态之间的联系，对临床用药和抑制卵巢ＧＣｓ焦亡，从而减轻ＰＣＯＳ相关症状至关重要，也有助于在ＰＣＯＳ的治疗上发现新的思路。对卵巢ＧＣｓ进行靶向治疗可以从以下几个方面入手：（１）减轻炎症和氧化应激状态，例如，使用抗炎药物或天然产物来减少炎症反应，可能有助于降低焦亡率，从而改善卵巢功能和生育能力；（２）改善代谢内分泌，改善ＩＲ和内分泌失调状态对于减少焦亡的发生也至关重要，例如二甲双胍可以降低胰岛素水平，醋酸环丙孕酮可以降低雄激素水平，以此降低焦亡的发生；（３）调节肠道菌群，肠道菌群的稳态可以从多方面调整ＰＣＯＳ的症状，但其对于细胞焦亡的直接影响还没有相关文献报道，因此这可以成为未来的一个研究方向。
参考文献略。
来源：胡学硕,刘海燕.多囊卵巢综合征与卵巢颗粒细胞焦亡的研究进展[J].生殖医学杂志,2025,34(12):1728-1733.
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