基于深度学习技术的影像组学和数字病理学在子宫颈癌中的研究进展
发表时间：2023-07-29 00:00:00
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基于深度学习技术的影像组学和数字病理学在子宫颈癌中的研究进展
作者：郝以平，刘青青，李若雯，毛忠浩，山东大学齐鲁医院妇产科
子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率和死亡率在我国仍处于较高水平，且子宫颈癌发病趋于年轻化，是影响女性生育能力及生命安全的重要因素之一。CT、MRI、超声等影像学检查以及肿瘤标志物等相关实验室检查可作为辅助诊断子宫颈癌的手段之一，但仍有一定的局限性。目前，深度学习技术结合影像组学及数字病理学在子宫颈癌诸多研究领域中成为热点，比如子宫颈癌的细胞学检测、辅助阴道镜医生诊断、预测患者淋巴结情况及晚期子宫颈癌患者放疗靶区的勾画和预测患者预后情况等。本文对相关研究进展作一综述。
1 深度学习技术和影像组学及计算病理学概述
人工智能（artificial intelligence，AI）是研究和开发用于模拟人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门科学。深度学习技术采用深层网络结构，是用于实现人工智能的关键技术。相比较于传统的机器学习，深度学习技术可自动从简单特征中提取，组合更复杂的特征，从数据中学习到复杂的特征表达形式并使用这些组合特征解决问题。
影像组学的概念是由Gillies等首次提出，其强调从影像图像中提取信息，实现肿瘤分割、特征提取与模型建立。近年来，大数据技术与医学影像辅助诊断的有机融合产生了新的影像组学方法，其通过从影像中提取海量特征来量化肿瘤等重大疾病，可以有效解决肿瘤异质性难以定量评估的问题，具有重要的临床价值。
计算病理学（computational pathology，CPATH）是指利用深度学习技术对病理学切片进行分析，也是当前人工智能领域炙手可热的课题。其通过全自动显微镜或光学放大系统扫描采集得到高分辨率数字图像，利用深度学习技术对病理学切片进行分析从而达到对疾病诊断、指导治疗等目的。
2 基于深度学习技术的影像组学及计算病理学在子宫颈癌诊治中的应用
2.1 子宫颈癌的筛查与诊断 目前对可疑子宫颈癌的患者，多采用三阶梯诊断流程，包括：子宫颈脱落细胞学和（或）人乳头瘤病毒（HPV）检测、阴道镜检查、组织病理学诊断。
2.1.1 深度学习技术在子宫颈细胞学检查中的应用 子宫颈细胞学检查是筛查子宫颈癌的基本方法，既往多采用传统巴氏涂片，目前则多采用薄层液基细胞学检查制片技术。细胞学检查是在显微镜下进行子宫颈细胞涂片筛检，是广泛采用的常规检查方法；但由于细胞学培养周期较长，子宫颈癌筛查的普及性难度大，且由于工作量大，每天重复性的工作易产生疲劳感，漏诊率相应增高。故应用人工智能的方法，取代一部分重复性的人力劳动，在细胞学领域不可或缺。
Zhu等基于81 000例子宫颈薄层液基细胞学检查涂片开发了人工智能辅助诊断系统。使用＞34 000个前瞻性样本验证，该系统敏感性高、特异性强。Cheng等基于多中心3545例患者的79 911张子宫颈细胞学整体切片成像（WSI），开发及验证了深度学习技术模型，该模型的特异度为93.5%，敏感度为95.1%。Tao等根据超过60 000张图像训练基于深度学习技术的意义未明的不典型鳞状细胞（ASC-US）分诊系统，结果显示，AI系统较高危型（HR）-HPV的分诊效果更好。上述研究表明，基于深度学习技术的细胞学自动检测及分类系统，可以辅助细胞学的诊断，降低漏诊率，在细胞学领域具有巨大的临床应用潜力。
2.1.2 深度学习技术在阴道镜检查中的应用 阴道镜检查通过识别子宫颈转化区类型、病变范围的大小和图像的表面构型，进而提高活检的准确率，指导患者的临床处理。阴道镜图像的评估需要由有经验的阴道镜专家实施，但由于受阴道镜医师经验和技术水平的限制，阴道镜检查水平在各级医院参差不齐。由于部分年轻阴道镜医师经验不丰富，子宫颈难以暴露完全，评估时易遗漏阴道壁病变，另外由于长时间工作易产生视觉疲劳等原因，阴道镜检查漏诊率比较高。随着深度学习技术在图像识别领域的应用，深度学习技术可以辅助阴道镜专家识别子宫颈病变，以降低漏诊率。
Brenes等基于1600余例患者的阴道镜图像数据集用以训练、验证和测试深度学习技术模型，该模型表现与阴道镜专家相当。Fu等基于2160名接受子宫颈癌筛查的妇女，利用生理盐水冲洗、醋酸溶液和卢戈
2.1.3 深度学习技术在组织病理学中的应用 组织病理学是诊断子宫颈癌的金标准。应用深度学习技术可以帮助病理学家迅速识别病变区域，避免漏诊，提高诊断效率。Sornapudi等开发了一种新的深度学习算法EpithNet，用于在数字化子宫颈组织病理图像中自动分割子宫颈上皮细胞；Cho等基于588例患者的1106张HE染色切片开发和验证基于组织学图像自动分类子宫颈上皮内瘤变（CIN）的深度学习技术模型，结果表明模型的诊断准确率与病理学家相近。
2.1.4 深度学习技术在鉴别诊断中的应用 子宫颈癌和子宫内膜癌同属于妇科三大癌症，鉴别诊断上主要依赖于分段诊刮术；然而在病灶较大、且组织学类型同为腺癌时，很难区分病灶的来源。因此，Song等基于WSI开发了基于深度学习技术模型，用以区分子宫颈腺癌和子宫内膜腺癌，该模型的曲线下面积（AUC）为0.939。该结果证明了深度学习技术模型在鉴别子宫颈癌和子宫内膜癌方面的可行性。
2.2 深度学习技术对术前淋巴转移及淋巴脉管间隙浸润的评估 淋巴转移（LNM）及淋巴脉管间隙浸润是影响子宫颈癌复发和生存的重要预后因素。由于早期子宫颈癌淋巴转移率比较低，目前对早期子宫颈癌常规行淋巴结切除术尚存在争议。淋巴结切除术不仅增加手术时间和失血量，而且还会导致许多严重的并发症，如淋巴囊肿、感染、血管和神经损伤等，严重影响子宫颈癌患者的生存质量。对于淋巴转移风险低的患者可不行盆腔淋巴结切除术或仅行前哨淋巴结活检，从而避免淋巴结切除术后的并发症，提高患者生存质量；对女性生育力的保护也起到至关重要的作用。子宫颈癌患者术前精准评估淋巴结状况是目前深度学习技术领域的一个研究热点。目前诸多研究利用深度学习技术结合术前CT、MRI及超声图像用以评估术前淋巴结状态。
Liu等基于多中心1123例接受CT检查的子宫颈癌患者开发了术前预测子宫颈癌LNM的深度学习技术模型，并在大规模和多中心数据集中得到了验证。Teng等应用自动分割算法建立超声（US）放射组学模型，预测早期子宫颈癌患者术前LNM，该模型也展现出临床应用潜力。Yan等基于190例子宫颈癌患者的MRI图像建立并验证用于早期子宫颈鳞癌患者术前LNM预测的深度学习技术模型，该模型在训练集和验证集中均展现出不错的性能。Dong等基于226例子宫颈癌患者建立并验证了预测子宫颈癌患者术前淋巴结状态的深度学习技术放射组学模型，在独立的外部验证集中，仍保持较高的准确性。
淋巴脉管间隙浸润也是预后不良的危险因素。深度学习技术在评估淋巴脉管间隙浸润方面取得了一定进展。Jiang等基于167例早期子宫颈癌患者的1070张动态T1增强图像和986张T2加权成像的MRI图像开发和验证了深度学习技术模型，用以鉴别子宫颈癌血管侵犯与非血管侵犯，评估模型准确性的指标达0.911。Li等应用105例子宫颈癌患者增强T1WI图像开发和验证基于深度学习技术放射组学用以预测子宫颈癌患者淋巴脉管间隙浸润，在训练集和验证集准确性均很高。以上研究结果表明，深度学习技术结合影像组学可作为一种术前诊断子宫颈癌LNM及淋巴脉管间隙浸润的工具。
2.3 深度学习技术在进展期子宫颈癌放疗中的应用 由于子宫颈的特殊解剖位置，器官活动度较小，阴道和子宫的放射治疗耐受剂量较高，故近距离后装放疗被广泛用于治疗子宫颈癌；然而，靶区勾画、方案制定、优化等治疗过程耗时长，影响放疗的准确性和预后。随着深度学习技术逐渐被应用到不同的领域，将深度学习技术与三维近距离后装放疗技术相结合，可以实现近距离后装放疗规划的自动化，从而显著缩短治疗时间，提高治疗效果。
李霞等建立基于磁共振影像的子宫颈癌临床靶区（CTV）和危险器官（OARs）的自动勾画模型，结果显示患者平均自动勾画耗时为（44.5±0.6）s，短于平均人工勾画的（2280.0±356.7）s。秦楠楠等基于100例接受并完成调强放射治疗的子宫颈癌患者CT及组织结构信息构建深度学习技术模型，探讨子宫颈癌放疗临床靶区和危险器官自动勾画的可行性，研究结果显示：4种危险器官自动勾画的差示扫描量热法（DSC）值都在0.833以上，平均值是0.898。深度学习技术卷积神经网络建立的自动勾画模型能较为准确地实现子宫颈癌临床靶区和危险器官的自动勾画，临床应用中可大幅提高医生的工作效率。
2.4 子宫颈癌预后的预测
2.4.1 深度学习技术在子宫颈癌局部复发及远处转移预测中的应用 子宫颈癌初始治疗后局部复发及远处转移严重影响患者的预后。Shen等基于142例子宫颈癌患者的1562张18F-FDG PET-CT图像开发并验证用于预测局部晚期子宫颈癌患者的局部复发和远处转移的深度学习技术模型，经验证，该模型预测局部复发的敏感度、特异度和准确度分别为71%、93%和89%；预测远处转移的敏感度、特异度和准确度分别为77%、90%、87%。该研究表明，深度学习技术结合影像组学在预测子宫颈癌局部复发和远处转移方面具有广阔的临床应用前景。
2.4.2 深度学习技术在子宫颈癌生存预测中的应用 目前临床上常用国际妇产科联盟（FIGO）分期来评价子宫颈癌患者的预后情况，然而FIGO分期难以个体化精确预测，相关的个体化预测对治疗策略及随访策略的制定具有重要意义。Li等基于深度学习算法预测子宫颈腺癌的生存率，准确性高。
Cox比例风险回归模型是目前最为经典的常用的生存预测工具；然而，Cox比例风险回归模型通常是基于线性关联假设建立，针对大样本的处理能力有限且许多临床病理特征并非线性相关，而深度学习技术模型则可以解决这些问题。近年来，深度学习技术模型在预测肿瘤患者生存预后方面展现出了优越的性能。Matsuo等基于768例FIGO Ⅰ~Ⅳ期子宫颈癌病例，纳入40个临床变量对比深度学习技术神经网络模型和Cox比例风险回归模型在预测子宫颈癌患者生存期的优劣，结果显示，在总体生存率方面，深度学习技术模型优于其他模型。
3 结语与展望
人工智能特别是深度学习技术在妇科恶性肿瘤领域中的研究在近年来快速发展。许多研究报道了人工智能在CT、MRI和细胞病理图像等医学成像中的应用，其在子宫颈癌筛查诊断，预测淋巴结状态及淋巴脉管间隙浸润、复发和生存以及辅助医生进行靶区的勾画等方面显示出了巨大的临床应用潜力。但仍存在一定的局限性：（1）模型的训练需要大样本、高质量数据支撑，由于制片及扫描机器之间的差异，对于模型的准确性、泛化性和鲁棒性仍需要进一步评估，需要同质化的影像及病理实验室来完成规范化工作。（2）数据安全及个人隐私泄露是深度学习技术领域需要面对的一个问题。随着AI的飞速发展，在不久的将来，AI将承担一部分冗余的工作。在疾病诊断方面，AI可以辅助临床医生诊断，然而临床医生却不能过度依赖AI的诊断，在医学领域AI只能发挥辅助的作用，而不能起主导作用。
综上所述，深度学习技术和影像组学及数字病理学具有良好的临床应用潜力，可将重复化的工作交给机器，缓解临床医生的压力，并且是实现精确医学一种可靠方法，子宫颈癌患者也将从这些研究中受益。
参考文献略。
来源：郝以平，刘青青，李若雯，等.基于深度学习技术的影像组学和数字病理学在子宫颈癌中的研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(6)：665-668.
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